用于年龄相关性和/或变性疾病的药物组合制造技术

本发明专利技术涉及药物组合，其用于治疗、预防和/或稳定化年龄相关性疾病和/或变性疾病。尤其是，所述药物组合包含双胍和乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或其N

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于年龄相关性和/或变性疾病的药物组合
专利

[0001]本专利技术涉及用于治疗、预防和/或稳定化年龄相关性疾病和/或变性疾病的药物组合。尤其是，所述药物组合包含双胍和乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或其N
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氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物。本专利技术也涉及所述药物组合用于预防、稳定化和/或减少年龄相关性病诉和/或变性病诉；和用于改善寿命和/或健康幅度的度量的用途。
[0002]专利技术背景
[0003]衰老是细胞、组织和器官水平的功能逐渐损失和劣化，导致生理学完整性的进行性损失、对疾病和外部应激原的增加易感性并最终导致死亡。由于全球人群衰老正在增加，年龄相关性疾病的发生率逐年扩张。于是，已进行许多尝试以试图治疗年龄相关性疾病，以及试图延缓复杂衰老过程的发作。作为结果，已鉴定了可能靶向以拓展寿命和健康幅度的许多年龄相关性途径。例如，压倒性的证据显示在营养素
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传感途径比如胰岛素/胰岛素类生长因子(IGF)信号传导或雷帕霉素(mTOR)信号传导途径的机理性靶标中的单基因突变扩展无脊椎动物的寿命和健康幅度。这些途径也已在哺乳动物模型中评价，其中已通过基因操作或药物扩展健康幅度和寿命。尽管这带来了新干预手段的希望，包括通过调节保守衰老途径延缓衰老过程和延缓年龄相关性疾病出现的药物，但不幸的是迄今为止除了一些对症治疗以外并不存在显示有效延缓人类衰老过程的已知干预手段。毕竟，除了通过药物治疗现有疾病和障碍之外，对保持健康和延缓衰老的手段的需要和要求也在增加。
[0004]在过去几十年，数种模型生物已被用来研究复杂的衰老科学。秀丽隐杆线虫(Caenhorhabditis elegans)(C.elegans)是普遍用于研究衰老和年龄相关性疾病的模型动物，其具有显著优势比如短生命循环、简单的实验操作和丰富的基因资源。此外，它是已完成全基因组测序的第一种多细胞有机体，其基因组包含2/3的人类疾病相关性基因并且转基因疾病模型能够通过GFP标记和全基因组RNAi技术容易地阻碍，可能在个体水平进行对变性病理和潜在药物的系统且完整的生命周期跟踪研究，这对研究衰老和年龄相关性疾病是特别重要的。因此，秀丽隐杆线虫的使用显著促进了对年龄相关性病理学机理的解释和活性化合物的开发。
[0005]二甲双胍已广泛使用且经批准用为治疗II型糖尿病的抗糖尿病药物。它增加胰岛素敏感性，和由此改善细胞水平的胰岛素作用而不影响胰岛素分泌。还已显示二甲双胍对数种心血管风险因素发挥正面效果。另外，已显示二甲双胍还靶向许多衰老机理。特别是对于衰老，二甲双胍导致降低的胰岛素水平，降低的IGF
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1信号传导，抑制mTOR，在电子运输链中抑制线粒体复合体I和降低反应性氧类的内源产生，激活AMP
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活化的激酶(AMPK)，和降低DNA损伤。二甲双胍也显示有利地影响与年龄相关性病况比如炎症、自体吞噬和细胞衰老发展密切有关的代谢和细胞过程(Barzilai et al.,Cell Metab.2016)。使用秀丽隐杆线虫模型系统，还确认了二甲双胍在II型糖尿病中的健康促进和寿命延长效果。
[0006]人类研究还已显示二甲双胍显著降低糖尿病性患者的癌症风险(Fuming et al.Oncol Lett.2018)和降低冠状疾病风险(Hong et al.,Diabetes Care.2014)。然而，全部这些效果都是在以至少1500mg/天或更多的显著高治疗剂量给予二甲双胍的情况下观察
到的。此外，迄今为止并未鉴定二甲双胍与又一化合物组合对年龄相关性疾病的增效效果。
[0007]加兰他敏(别构调节烟酸受体的一种乙酰胆碱酯酶抑制剂)广泛已知用作给予阿尔茨海默病患者的药物。在秀丽隐杆线虫中，加兰他敏显示以在人类中的相似方式促进胆碱能药物神经传递，和在转基因秀丽隐杆线虫阿尔茨海默病模型中救援瘫痪表型(Xin et al.,Plos One,2013)，但是并未描述加兰他敏在秀丽隐杆线虫中对运动、移动或其它形式的年龄相关性下降的效果。在人类中，已显示加兰他敏显著降低心肌梗死导致的死亡(et al.,2013)。另外，加兰他敏在代谢综合征受试者中减轻炎症和胰岛素抗性(Consolim
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Colombo et al.；JCI Insight.2017)。然而，全部这些效果都是在以至少24mg/天或更多的显著高治疗剂量给予加兰他敏的情况下观察到的。另外，对于加兰他敏来说，并未鉴定加兰他敏与又一化合物相组合对年龄相关性疾病的增效效果。
[0008]在本专利技术中，专利技术人鉴定了用双胍(二甲双胍)和与之组合的乙酰胆碱酯酶抑制剂(加兰他敏)对年龄相关性疾病的加强的和甚至增效效果。尤其是，该效果甚至在以其亚治疗剂量给予所述化合物中的至少一种或所述化合物两者的情况下观察到。
专利技术概要
[0009]本专利技术提供药物组合包含双胍，和/或其N
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氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物，和乙酰胆碱酯酶抑制剂，和/或其N
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氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物。对于本专利技术典型的是所述药物组合用于年龄相关性和/或变性疾病的治疗、预防、稳定、延缓发作和/或减少症状。此外，也公开所述药物组合用于预防、稳定化和/或减少年龄相关性病诉和/或变性病诉的用途和所述药物组合用于改善寿命和/或健康幅度的度量的用途。
[0010]根据本专利技术全部不同实施方式的药物组合包含双胍和/或其N
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氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物，和乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或其N
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氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物。在进一步的实施方式中，双胍是二甲双胍，也称为1,1
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二甲基
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双胍或N,N
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二甲基
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双胍。在本专利技术其它进一步的实施方式中，乙酰胆碱酯酶抑制剂选自包含下述的组：加兰他敏，多奈哌齐，利凡斯的明和美金刚。在还进一步的实施方式中，根据本专利技术的药物组合包含二甲双胍和与之组合的加兰他敏、多奈哌齐、利凡斯的明和/或美金刚，和/或其N
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氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物。在甚至进一步的实施方式中，根据本专利技术的药物组合包含二甲双胍和加兰他敏和/或其N
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氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物。在仍又一实施方式中，根据本专利技术的药物组合包含二甲双胍和多奈哌齐，和/或其N
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氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物，或者二甲双胍和美金刚，和/或其N
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氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物，或者二甲双胍和利凡斯的明，和/或其N
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氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物。在又一实施方式中，本专利技术包含二甲双胍和与之组合的加兰他敏和多奈哌齐和/或其N
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氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物；或二甲双胍和与之组合的加兰他敏和美金刚和/或其N
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氧化物、水本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于受试者中年龄相关性和/或变性疾病的治疗、预防、稳定化、延缓发作和/或减少症状的药物组合，所述药物组合包含：
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双胍，和/或其N
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氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物，和
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乙酰胆碱酯酶抑制剂，和/或其N
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氧化物、水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物，和其中年龄相关性和/或变性疾病是神经肌骨骼系统疾病，虚弱，炎性疾病，和/或内分泌和代谢性疾病。2.根据权利要求1的药物组合，用于神经肌骨骼系统的年龄相关性和/或变性疾病和/或虚弱的治疗、预防、稳定化、延缓发作和/或减少症状。3.根据前述权利要求中任一项的用途的药物组合，其中神经肌骨骼系统的年龄相关性和/或变性疾病选自包含下述的组：锥体束外和运动障碍，肌神经连接和肌肉疾病，主要影响中枢神经系统的全身性萎缩，肌营养不良，杜兴肌营养不良，脊髓性肌萎缩和有关疾病，运动神经元病比如肌萎缩性侧索硬化，异常不随意运动，步态和移动异常，共济失调，线粒体相关性神经肌骨骼病，和肌肉减少症。4.根据前述权利要求中任一项的用途的药物组合，其中神经肌骨骼系统的年龄相关性和/或变性疾病是锥体束外和运动障碍，肌神经连接和肌肉疾病，主要影响中枢神经系统的全身性萎缩，肌营养不良，杜兴肌营养不良，脊髓性肌萎缩和有关疾病，运动神经元病比如肌萎缩性侧索硬化，异常不随意运动，步态和移动异常，或共济失调。5.根据权利要求3的用途的药物组合，其中神经肌骨骼系统的年龄相关性和/或变性疾病是肌肉减少症。6.根据权利要求3的用途的药物组合，其中神经肌骨骼系统的年龄相关性和/或变性疾病是线粒体相关性神经肌骨骼病；尤其是选自中央轴空病和视神经萎缩1型(OPA1)相关性疾病的线粒体相关性神经肌骨骼病。7.根据权利要求1的用途的药物组合，其中年龄相关性和/或变性炎性疾病是与细胞因子水平增加有关的疾病。8.根据权利要求1的用途的药物组合，其中年龄相关性和/或变性内分泌和代谢性疾病是肥胖；尤其是肌肉减少性肥胖。9.根据前述权利要求中任一项的用途的药物组合，其中双胍是二甲双胍。10.根据前述权利要求中任一项的用途的药物组合，其中乙酰胆碱酯酶抑制剂选自包含下述的组：加兰他敏，多奈哌齐，利凡斯的明和美金刚。11.根据权利要求10的用途的药物组合，其中乙酰胆碱酯酶抑制剂是加兰他敏。12.药物组合用于预防、稳定化和/或减少年龄相关性病诉和/或变性病诉的用途，所述药物组合包含：
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双胍，或其N
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氧化物、水合...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：再青春生物医药公司，
类型：发明
国别省市：