用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法技术

本发明专利技术涉及用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法。本文公开了一种组合，其包含：(i)有效量的抗癌靶向治疗剂；以及(ii)能够活化人浆细胞样树突细胞、髓样树突细胞、NK细胞或肿瘤细胞或者它们的组合的有效量的免疫治疗剂；并且本文还公开是使用这种组合治疗癌症的方法。通过使用本文公开的组合以及联合治疗方法可以有效地抑制肿瘤生长。疗方法可以有效地抑制肿瘤生长。疗方法可以有效地抑制肿瘤生长。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
[0001]本申请是申请号为201410325480.9、申请日为2014年7月9日、专利技术名称为“用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法”的专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及使用联合疗法治疗癌症的治疗组合和方法。

技术介绍

[0003]治疗性抗体已用于临床应用二十多年。目前已有十五种抗肿瘤抗体药物用于临床，这些药物包括：美罗华(Rituxan(1997)),赫赛汀(Herceptin(1998)),Mylotarg(2000),Campath(2001),Zevalin(2002),Bexxer(2003),Avastin(2004),Erbitux(2004),Vectibix(2006)；Arzerra(2009)；Benlysta(2011)；Yervoy(2011)；Adcetris(2011)；Perjeta(2012)；和Kadcyla(2013)。这些抗体主要靶定四种分子：EGFR、Her2、CD20和VEGF。
[0004]总体而言，治疗性抗体通过三种机制(Scott AM,Wolchok JD,Old LJ.Antibody therapy of cancer.Nat Rev Cancer.(2012),12:278
‑
87)杀伤肿瘤细胞：(1)抗体直接作用，也就是阻断或激动配体/受体信号转导活性，诱导细胞凋亡并递送药物或细胞毒素剂。抗体受体活化活性可产生直接杀伤肿瘤细胞的作用。例如，一些抗体可与肿瘤细胞表面的受体结合，活化受体，导致细胞凋亡(例如，在线粒体中)。抗体还可通过受体拮抗活性介导肿瘤细胞杀伤。例如，一些抗体可与细胞表面受体结合并阻断二聚化作用、激酶活化作用以及下游信号转导，从而抑制增殖并促进细胞凋亡。抗体与酶的结合可导致中和作用、信号阻断以及细胞死亡。(2)免疫介导的细胞杀伤机制，该机制包括补体依赖性细胞毒性(CDC)、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、T细胞功能调节，等等。免疫介导的肿瘤细胞杀伤可通过如下方式完成：诱导吞噬作用、活化补体、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性、通过单链可变片段(scFv)使基因修饰的T细胞靶定肿瘤，通过树突细胞的抗体介导的抗原交叉呈递活化T细胞、抑制T细胞抑制性受体(例如，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4))。其中，抗体的Fc部分的特性对于CDC和ADCC介导的肿瘤细胞杀伤作用尤为重要。(3)抗体对肿瘤脉管系统和基质的特异性效应，通过捕获血管受体拮抗剂或配体诱导血管和基质细胞消融，包括：抑制基质细胞、将毒素递送至基质细胞以及将毒素递送至脉管系统(Scott AM,Wolchok JD,Old LJ.Antibody therapy of cancer.Nat Rev Cancer.2012,12(4):278
‑
87)。
[0005]治疗性单克隆抗体药物推进了抗癌药物的研究和开发。然而，仍然存在一些问题需要进一步研究解决，例如，抗体的免疫原性、长期使用肿瘤靶点的耐受性以及单纯地单一阻断信号转导通路的长期作用。简言之，大多数抗体难以实现对肿瘤细胞长期有效的抑制和杀伤作用。
[0006]抗体
‑
药物偶联物将靶向功能与具有特定药代动力学的小分子药物结合。抗体
‑
药物偶联物的结构是将具有靶向功能的单克隆抗体与具有特定药理特性的化合物连接。该技术需要治疗性抗体对靶点具有结合特异性，需要所述治疗性抗体与具有治疗作用或具有诸如细胞毒性之类的其他作用的分子偶联。这种类型的抗体的作用受到许多因素的影响，例
如，偶联的抗体的内吞作用，偶联的稳定性以及毒素的释放和杀伤活性。
[0007]抗体
‑
药物偶联物具有直接和间接抗癌作用。抗体阻断或活化配体/受体信号转导，诱导细胞凋亡，并且同时抗体可直接或间接地向肿瘤细胞呈递或递送有效载荷药物(例如，药物、毒素、小干扰RNA或放射性同位素)。治疗性抗体药物偶联物使用抗体和偶联的药物的双重特性，第一，与靶分子特异性结合的结合功能，第二，抗体自身的肿瘤细胞杀伤功能，以及第三，偶联的药物的特定作用。目前使用的抗体
‑
药物偶联药物限于如何直接杀伤肿瘤细胞。然而，由于在抗体、连接体分子、毒素分子、偶联方面的严格的技术要求以及能够将毒素带入肿瘤微环境内的分子有限，在实际的临床研究中仍然存在一些难题。

技术实现思路

[0008]一方面，本专利技术提供一种治疗组合，其包含：(i)有效量的抗癌靶向治疗剂；以及(ii)能够活化人浆细胞样树突细胞、髓样树突细胞、NK细胞或肿瘤细胞或者它们的组合的有效量的免疫治疗剂。
[0009]一方面，本专利技术提供一种药物组合物，其包含：(i)有效量的抗癌靶向治疗剂；(ii)能够活化人浆细胞样树突细胞、髓样树突细胞、NK细胞或肿瘤细胞或者它们的组合的有效量的免疫治疗剂；以及(iii)一种或一种以上药学上可接受的载体。
[0010]在一些实施方式中，所述靶向治疗剂能够特异性结合肿瘤细胞或者相对于非肿瘤细胞能够优先结合肿瘤细胞。在一些实施方式中，所述肿瘤细胞是癌细胞、肉瘤细胞、淋巴瘤细胞、骨髓瘤细胞或中枢神经系统癌症细胞。
[0011]在一些实施方式中，所述靶向治疗剂能够特异性结合肿瘤抗原或者相对于非肿瘤抗原能够优先结合肿瘤抗原。
[0012]在一些实施方式中，所述肿瘤抗原选自：CD2,CD19,CD20,CD22,CD27,CD33,CD37,CD38,CD40,CD44,CD47,CD52,CD56,CD70,CD79和CD137。
[0013]在一些实施方式中，所述肿瘤抗原选自：4
‑
1BB,5T4，AGS
‑
5,AGS
‑
16,血管生成素2,B7.1,B7.2,B7DC,B7H1,B7H2,B7H3,BT
‑
062,BTLA,CAIX,癌胚抗原,CTLA4,Cripto,ED
‑
B,ErbB1,ErbB2,ErbB3,ErbB4,EGFL7,EpCAM,EphA2,EphA3,EphB2,FAP,纤连蛋白,叶酸盐受体,神经节苷酯GM3,GD2,糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR),gp100,gpA33,GPNMB,ICOS,IGF1R,整联蛋白αν,整联蛋白ανβ,KIR,LAG
‑
3,Lewis Y,间皮素,c
‑
MET,MN碳酸酐酶IX,MUC1,MUC16,粘连蛋白
‑
4,NKGD2,NOTCH,OX40,OX40L,PD
‑
1,PDL1,PSCA,PSMA,RANKL,ROR1,ROR2,SLC44A4,多配体蛋白聚糖
‑
1,TACI,TAG
‑
72,腱生蛋白,TIM3,TRAILR1,TRAILR2,VEGFR
‑
1,VEGFR
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种组合，其包含：(i)有效量的抗癌靶向治疗剂；以及(ii)能够活化人浆细胞样树突细胞、髓样树突细胞、NK细胞或肿瘤细胞或者它们的组合的有效量的免疫治疗剂。2.如权利要求1所述的组合，其中，所述靶向治疗剂能够特异性结合肿瘤细胞或者相对于非肿瘤细胞能够优先结合肿瘤细胞。3.如权利要求2所述的组合，其中，所述肿瘤细胞为癌细胞、肉瘤细胞、淋巴瘤细胞、骨髓瘤细胞或中枢神经系统癌症细胞。4.如权利要求1至3中任一项所述的组合，其中，所述靶向治疗剂能够特异性结合肿瘤抗原或者相对于非肿瘤抗原能够优先结合肿瘤抗原。5.如权利要求4所述的组合，其中，所述肿瘤抗原选自：CD2,CD19,CD20,CD22,CD27,CD33,CD37,CD38,CD40,CD44,CD47,CD52,CD56,CD70,CD79和CD137。6.如权利要求4所述的组合，其中，所述肿瘤抗原选自：4
‑
1BB,5T4，AGS
‑
5,AGS
‑
16,血管生成素2,B7.1,B7.2,B7DC,B7H1,B7H2,B7H3,BT
‑
062,BTLA,CAIX,癌胚抗原,CTLA4,Cripto,ED
‑
B,ErbB1,ErbB2,ErbB3,ErbB4,EGFL7,EpCAM,EphA2,EphA3,EphB2,FAP,纤连蛋白,叶酸盐受体,神经节苷酯GM3,GD2,糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR),gp100,gpA33,GPNMB,ICOS,IGF1R,整联蛋白αν,整联蛋白ανβ,KIR,LAG
‑
3,Lewis Y,间皮素,c
‑
MET,MN碳酸酐酶IX,MUC1,MUC16,粘连蛋白
‑
4,NKGD2,NOTCH,OX40,OX40L,PD
‑
1,PDL1,PSCA,PSMA,RANKL,ROR1,ROR2,SLC44A4,多配体蛋白聚糖
‑
1,TACI,TAG
‑
72,腱生蛋白,TIM3,TRAILR1,TRAILR2,VEGFR
‑
1,VEGFR
‑
2,VEGFR
‑
3和它们的变体。7.如权利要求1至6中任一项所述的组合，其中，所述靶向治疗剂包含免疫球蛋白、蛋白质、肽、小分子、纳米颗粒或核酸。8.如权利要求1至6中任一项所述的组合，其中，所述靶向治疗剂包含抗体或其功能片段。9.如权利要求8所述的组合，其中，所述抗体选自：美罗华(利妥昔单抗)、赫赛汀(曲妥珠单抗)、爱必妥(西妥昔单抗)、维克替比(帕尼单抗)、Arzerra(Ofatumumab)、Benlysta(贝利木单抗)、Yervoy(伊匹单抗)、Perjeta(帕妥珠单抗)、Tremelimumab、Nivolumab、Dacetuzumab、Urelumab、MPDL3280A、Lambrolizumab、Blinatumomab、CT
‑
011、MK
‑
3475、BMS
‑
936559、MED14736、MSB0010718C和margetuximab(MGAH22)。10.如权利要求8所述的组合，其中，所述靶向治疗剂包含Fab、Fab
’
、F(ab
’
)2、单结构域抗体、T和Abs二聚物、Fv、scFv、dsFv、ds
‑
scFv、Fd、线性抗体、微小抗体、双体抗体、双特异性抗体片段、bibody、tribody、sc
‑
双体抗体、κ(λ)body、BiTE、DVD
‑
Ig、SIP、SMIP、DART或者含有一个或一个以上CDR的抗体类似物。11.如权利要求1所述的组合，其中，所述靶向治疗剂包含VEGFR的ATWLPPR多肽、血小板反应蛋白
‑
1模拟物、CDCRGDCFCG(环状)多肽、SCH221153片段、NCNGRC(环状)多肽、CTTHWGFTLC多肽、CGNKRTRGC多肽(LyP
‑
1)、奥曲肽、伐普肽、兰乐肽、C
‑
3940多肽、达必佳、利普安、诺雷德或西曲瑞克。12.如权利要求1所述的组合，其中，所述靶向治疗剂包含细胞外结构域(ECD)或PD
‑
1、PDL
‑
1、CTLA4、BTLA、KIR、TIM3、4
‑
1BB、LAG3的可溶形式、全长的部分表面配体双调蛋白、β动
物纤维素、EGF、肝配蛋白、epigen、上皮调节蛋白、IGF、神经调节蛋白、TGF、TRAIL或VEGF。13.如权利要求1所述的组合，其中，所述靶向治疗剂包含纳米颗粒或适体。14.如权利要求1至13中任一项所述的组合，其中，所述免疫治疗剂能够特异性结合人TLR7和/或TLR8。15.如权利要求1至13中任一项所述的组合，其中，所述免疫治疗剂包含：(a)单链RNA(ssRNA)，优选地为ORN02、ORN06、ssPoly(U)、ssRNA40、ssRNA41、ssRNA
‑
DR或Poly(dT)；或者(b)受体配体类似物，优选地为CL075、CL097、CL264、CL307、Gardiquimod、洛索立宾、咪喹莫特或瑞喹莫德。16.如权利要求1至13中任一项所述的组合，其中，所述免疫治疗剂具有下式(I)的结构：其中，虚线表示存在化学键或不存在化学键，X是S或
‑
NR1，R1是
–
W0—W1—W2—W3—W4；W0是化学键，烷基，烯基，炔基，烷氧基或
‑
烷基
‑
S
‑
烷基
‑‑
，W1是化学键，
‑‑
O
‑‑
，或
–
NR2‑‑
，其中，R2是氢，烷基或烯基，W2是化学键，
‑‑
O
‑‑
，
‑‑
C(O)
‑‑
，
‑‑
C(S)
‑‑
或
–
S(O)2—，W3是化学键，
‑‑
NR3‑‑
，其中，R3是氢，烷基或烯基，W4为：氢，烷基，烯基，炔基，烷氧基，环烷基，芳基，芳氧基，杂芳基或杂环基，它们中的每一个被一个或一个以上选自下列基团的取代基任选地取代：羟基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，
‑‑
NH2，硝基，
‑‑
烷基
‑
羟基，
‑‑
烷基
‑
芳基，
‑‑
烷基
‑
杂芳基，
‑‑
烷基
‑
杂环基，
‑‑
O
‑
R4，
‑‑
O
‑
烷基
‑
R4，
‑‑
烷基
‑
O
‑
R4，
‑‑
C(O)
‑
R4，
‑‑
烷基
‑
C(O)
‑
R4，
‑‑
烷基
‑
C(O)
‑
O
‑
R4，
‑‑
C(O)
‑
O
‑
R4，
‑‑
S
‑
R4，
‑‑
S(O)2‑
R4，
‑‑
NH
‑
S(O)2‑
R4，
‑‑
烷基
‑
S
‑
R4，
‑‑
烷基
‑
S(O)2‑
R4，
‑‑
NHR4，
‑‑
NR4R4，
‑‑
NH
‑
烷基
‑
R4，卤素，
‑‑
CN，
‑‑
NO2和
–
SH，其中，R4独立地为：氢，烷基，烯基，
‑‑
烷基
‑
羟基，芳基，杂芳基，杂环基或卤代烷基；Z为：氢，烷基，烯基，炔基，烷氧基，芳基，卤代烷基，杂芳基，杂环基，它们中的每一个可被一个或一个以上选自下列基团的取代基任选地取代：羟基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，杂环基，卤素，氰基，硝基，
‑‑
N(R5)2，
‑‑
烷氧基
‑
烷基，
‑‑
烷氧基
‑
烯基，
‑‑
C(O)
‑
烷基，
‑‑
C(O)
‑
O
‑
烷基，
‑‑
O
‑
C(O)
‑
烷基，
‑‑
C(O)
‑
N(R5)2，芳基，杂芳基，
‑‑
CO
‑
芳基和
–
CO
‑
杂芳基，其中，R5分别独立地为：氢，烷基，卤代烷基，
‑‑
烷基
‑
芳基或
‑
烷基杂芳基；R为：氢，烷基，烷氧基，卤代烷基，卤素，芳基，杂芳基，杂环基，它们中的每一个被一个
或一个以上选自下列基团的取代基任选地取代：羟基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，
‑‑
NH2，硝基，
‑‑
烷基
‑
羟基，
‑‑
烷基
‑
芳基，
‑‑
烷基
‑
杂芳基，
‑‑
烷基
‑
杂环基，
‑‑
O
‑
R4，
‑‑
O
‑
烷基
‑
R4，
‑‑
烷基
‑
O
‑
R4，
‑‑
C(O)
‑
R4，
‑‑
C(O)
‑
NH
‑
R4，
‑‑
C(O)
‑
NR4R4，
‑‑
烷基
‑
C(O)
‑
R4，
‑‑
烷基
‑
C(O)
‑
O
‑
R4，
‑‑
C(O)
‑
O
‑
R4，
‑‑
O
‑
C(O)
‑
R4，
‑‑
S
‑
R4，
‑‑
C(O)
‑
S
‑
R4，
‑‑
S
‑
C(O)
‑
R4，
‑‑
S(O)2‑
R4，
‑‑
NH
‑
S(O)2‑
R4，
‑‑
烷基
‑
S
‑
R4，
‑‑
烷基
‑
S(O)2‑
R4，
‑‑
NHR4，
‑‑
NR4R4，
‑‑
NH
‑
烷基
‑
R4，卤素，
‑‑
CN和
–
SH，其中，R4独立地为：氢，烷基，烯基，烷氧基，
‑‑
烷基
‑
羟基，芳基，杂芳基，杂环基，或卤代烷基；n为0，1，2，3或4；Y为
–
NR6R7，
–
CR6R7R8或
–
烷基
‑
NH2，它们中的每一个可被一个或一个以上选自下列基团的取代基任选地取代：羟基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，
‑‑
NH2，卤素，
‑‑
N(R5)2，
‑‑
烷氧基
‑
烷基，
‑‑
烷氧基
‑
烯基，
‑‑
C(O)
‑
烷基，
‑‑
C(O)
‑
O
‑
烷基，
‑‑
C(O)
‑
N(R5)2，芳基，杂芳基，
‑‑
CO
‑
芳基和
–
CO
‑
杂芳基，其中，R6，R7和R8独立地为：氢，烷基，烯基，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，烷硫基，芳硫基，
‑‑
烷基
‑
羟基，
‑‑
烷基
‑
C(O)
‑
O
‑
R9，
‑‑
烷基
‑
C(O)
‑
R9或
–
烷基
‑
O
‑
C(O)
‑
R9，其中，R5分别独立地为氢，烷基，卤代烷基，
‑‑
烷基
‑
芳基或—烷基
‑
杂芳基，其中，R9为氢，烷基，烯基，卤素或卤代烷基；任选地，X和Z一同形成5至9元环。17.如权利要求16所述的组合，其中，所述免疫治疗剂是选自下列的化合物：2
‑
丙基噻唑并[4,5
‑
c]喹啉
‑4‑
胺,1
‑
(2
‑
甲基丙基)
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]喹啉
‑4‑
胺,4
‑
氨基
‑2‑
(乙氧基甲基)
‑
a,a
‑
二
‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]喹啉
‑1‑
乙醇,1
‑
(4
‑
氨基
‑2‑
乙基氨基甲基咪唑并
‑
[4,5
‑
c]喹啉
‑1‑
基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
醇,N
‑
[4
‑
(4
‑
氨基
‑2‑
乙基
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]喹啉
‑1‑
基)丁基
‑
]甲磺酰胺,4
‑
氨基
‑2‑
乙氧基甲基
‑
aa
‑
二甲基
‑
6,7,8,9
‑
四氢
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]喹啉
‑1‑
乙醇,4
‑
氨基
‑
aa
‑
二甲基
‑2‑
甲氧基乙基
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]喹啉
‑1‑
乙醇,1
‑
{2
‑
[3
‑
(苄氧基)丙氧基]乙基}
‑2‑
(乙氧基甲基)
‑
1H

【专利技术属性】
技术研发人员：李立新，
申请(专利权)人：博笛生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：