人源性抗(聚-GA)二肽重复序列(DPR)抗体制造技术

提供了能够结合C9orf72聚甘氨酸‑丙氨酸DPR的新型二肽重复序列(DPR)特异性抗体(例如，人源性抗体)以及其合成变体和生物技术衍生物；以及与所述抗体相关的方法和用途。本发明专利技术的抗体能够用于靶向DPR蛋白的免疫疗法和诊断剂的药物组合物和诊断组合物中。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】人源性抗(聚-GA)二肽重复序列(DPR)抗体相关申请的交叉引用本申请要求2018年4月27日提交的欧洲专利申请号18169888.7和2018年11月29日提交的美国临时申请号62/772,809的优先权。两个申请的内容以引用的方式整体并入本文。序列表本申请含有已经以电子方式以ASCII格式提交并且特此以引用的方式整体并入的序列表。2019年4月24日创建的所述ASCII拷贝名为13751-0309WO1_SL.txt且大小为102,178字节。
本专利技术总体上涉及基于抗体的疗法和诊断方法。特别地，本专利技术涉及新型的人源性抗体以及其特异性地结合至非常规非ATG翻译的片段、衍生物和生物技术变体，特别是如在9号染色体开放阅读框72(C9orf72)中发现的形成聚-甘氨酸-丙氨酸(聚-GA)二肽重复序列(DPR)的六核苷酸重复序列和包含此类DPR的抗原，它们分别可用于治疗和诊断由聚集的DPR和含DPR的蛋白质诱导的疾病和疾患。此外，本专利技术涉及包含所述抗体以及其变体和其衍生物的药物和诊断组合物，所述药物和诊断组合物作为鉴定与DPR本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种能够结合如从9号染色体开放阅读框72(C9orf72)基因翻译的具有至少6个重复序列(GA)

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180427 EP 18169888.7;20181129 US 62/772,8091.一种能够结合如从9号染色体开放阅读框72(C9orf72)基因翻译的具有至少6个重复序列(GA)6(SEQIDNO：80)的聚甘氨酸-丙氨酸(GA)的二肽重复序列(DPR)的抗体，或其DPR结合片段，其中所述抗体或其DPR结合片段在其可变区包含以下六个互补决定区(CDR)：
(a)VH-CDR1，所述VH-CDR1包含SEQIDNO：3的氨基酸序列或其变体，其中所述变体包含一个或两个氨基酸取代，
(b)VH-CDR2，所述VH-CDR2包含SEQIDNO：4的氨基酸序列或其变体，其中所述变体包含一个或两个氨基酸取代，
(c)VH-CDR3，所述VH-CDR3包含SEQIDNO：5的氨基酸序列或其变体，其中所述变体包含一个或两个氨基酸取代，
(d)VL-CDR1，所述VL-CDR1包含SEQIDNO：8的氨基酸序列或其变体，其中所述变体包含一个或两个氨基酸取代，
(e)VL-CDR2，所述VL-CDR2包含SEQIDNO：9的氨基酸序列或其变体，其中所述变体包含一个或两个氨基酸取代，
(f)VL-CDR3，所述VL-CDR3包含SEQIDNO：10的氨基酸序列或其变体，其中所述变体包含一个或两个氨基酸取代，任选地，其中所述抗体是人源性抗体，任选地，其中所述抗体是单克隆抗体，任选地，其中所述抗体是人源性单克隆抗体。


2.如权利要求1所述的抗体或其DPR结合片段，所述抗体或其DPR结合片段在其可变区中包含
(a)包含SEQIDNO：2中所示的氨基酸序列或其变体的可变重(VH)链，其中所述变体包含一个或多个氨基酸取代；以及
(b)包含SEQIDNO：7中所示的氨基酸序列或其变体的可变轻(VL)链，其中所述变体包含一个或多个氨基酸取代；任选地其中
所述VH和VL链氨基酸序列分别与SEQIDNO：2和7至少90％同一。


3.如权利要求1或2所述的抗体或其DPR结合片段，其中
(a)所述CDR不含易脱酰胺的天冬酰胺(N)和/或谷氨酰胺(Q)；和/或
(b)所述VH和/或VL链氨基酸序列不含占据的糖基化位点。


4.如权利要求1至3中任一项所述的抗体或其DPR结合片段，其中所述一个、两个或更多个氨基酸取代选自
(a)用非易脱酰胺的氨基酸取代易脱酰胺的天冬酰胺(N)或谷氨酰胺(Q)；
(b)用较大的氨基酸取代与易脱酰胺的N或Q直接相邻的小的柔性氨基酸，任选地其中所述相邻氨基酸是甘氨酸(G)；
(c)取代导致糖基化位点去除的至少一种氨基酸，任选地其中所述至少一种氨基酸在糖基化基序NXS或NXT内；和/或
(d)取代一种或多种氨基酸，其为保守性氨基酸取代，
任选地，其中(a)和(b)的所述一个或多个氨基酸取代存在于VH-CDR2中，并且(c)的所述一个或多个氨基酸取代存在于所述VL链中，其中
(i)在VH-CDR2中，对应于SEQIDNO：2的位置54的天冬酰胺(N)和/或对应于SEQIDNO：2的位置55的甘氨酸(G)被另一种氨基酸取代，任选地其中所述天冬酰胺(N)被丝氨酸(S)或苏氨酸(T)取代，和/或其中所述甘氨酸(G)被丝氨酸(S)或苏氨酸(T)取代；和/或
(ii)在所述VL链中，对应于SEQIDNO：7的位置75的天冬酰胺(N)被另一种氨基酸取代，任选地其中所述天冬酰胺(N)被天冬氨酸(D)取代。


5.如权利要求1所述的抗体或其DPR结合片段，其中所述抗体或其DPR结合片段在其可变区中包含以下六个CDR：
(a)VH-CDR1，所述VH-CDR1包含SEQIDNO：3的氨基酸序列，
(b)VH-CDR2，所述VH-CDR2包含SEQIDNO：13的氨基酸序列，
(c)VH-CDR3，所述VH-CDR3包含SEQIDNO：5的氨基酸序列，
(d)VL-CDR1，所述VL-CDR1包含SEQIDNO：8的氨基酸序列，
(e)VL-CDR2，所述VL-CDR2包含SEQIDNO：9的氨基酸序列，以及
(f)VL-CDR3，所述VL-CDR3包含SEQIDNO：10的氨基酸序列。


6.如权利要求1所述的抗体或其DPR结合片段，其中所述抗体或其DPR结合片段在其可变区中包含以下六个CDR：
(a)VH-CDR1，所述VH-CDR1包含SEQIDNO：78的氨基酸序列，
(b)VH-CDR2，所述VH-CDR2包含SEQIDNO：13的氨基酸序列，
(c)VH-CDR3，所述VH-CDR3包含SEQIDNO：5的氨基酸序列，
(d)VL-CDR1，所述VL-CDR1包含SEQIDNO：8的氨基酸序列，
(e)VL-CDR2，所述VL-CDR2包含SEQIDNO：9的氨基酸序列，以及
(f)VL-CDR3，所述VL-CDR3包含SEQIDNO：10的氨基酸序列。


7.如权利要求5或6所述的抗体或其DPR结合片段，所述抗体或其DPR结合片段在其可变区中包含含SEQIDNO：12的氨基酸序列的VH链。


8.如权利要求5或6所述的抗体或其DPR...

【专利技术属性】
技术研发人员：J格里姆，F蒙特拉西奥，I达尔基利克利德尔，MM拉什，JW阿恩特，
申请(专利权)人：比奥根MA公司，生物有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US