【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗的尿石素A和其衍生物相关申请的交叉引用本申请要求于2018年5月15日提交的题为“用于保护内皮和上皮屏障的肠道微生物代谢物的合成类似物和其应用(SyntheticAnalogsofGutMicrobialMetabolitesforProtectionofEndothelialandEpithelialBarriersandApplicationsThereof)”的美国临时申请第62/671,737号的权益，所述美国临时申请通过引用整体并入本文。政府权利本专利技术是根据美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授予的R21CA216090和P20GM125504在政府支持下完成的。政府在本专利技术中具有某些权利。
技术介绍
许多疾病(例如，炎性肠病、酒精性肝病、癌症和许多其它疾病)困扰着人类。在一些情况下，控制或减轻炎症可以有助于治疗这些疾病。已知若干种化合物可以治疗某些疾病(例如，通过减轻炎症)，但是效果不佳。本专利技术的某些实施方案解决了上文描述的缺陷中的一个或多个缺陷...
【技术保护点】
1.一种化合物，其选自以下：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180515 US 62/671,7371.一种化合物，其选自以下：
盐、光学异构体、几何异构体、异构体的盐和其衍生物，
其中
-X1与X2之间的键是单键或双键；
-X7与X8之间的键是单键或双键；
-X1、X2、X7和X8相同或不同并且各自可以独立地选自CH、CH2、O、S、C-NH2、C-N＝CH2、C(H)(NH2)、C＝O、C＝N-NH2、C＝NH、C＝N-环烷基、C＝N-S(O)H、C＝NC(EtOH)3、C＝NCH(EtOH)2、C＝NEtOH、C(CH3)(OH)、N、NH、C-卤素、C(H)(卤素)、C-(卤素)2、C-环烷基、C-杂环基、C-芳基、C-杂芳基、C(H)(环烷基)、C(H)(杂环基)、C(H)(芳基)或C(H)(杂芳基)，所述CH、CH2、C-NH2、C-N＝CH2、C(H)(NH2)、C＝N-NH2、C＝NH、C＝N-环烷基、C＝N-S(O)H、C＝NC(EtOH)3、C＝NCH(EtOH)2、C＝NEtOH、C(CH3)(OH)、NH、C(H)(卤素)、C-环烷基、C-杂环基、C-芳基、C-杂芳基、C(H)(环烷基)、C(H)(杂环基)、C(H)(芳基)或C(H)(杂芳基)任选地被卤素、羟基(-OH)、甲酰基(-COH)、-COCH3、羧基(-CO2H)、乙炔基(-CCH)、氰基(-CN)、磺基(-SO3H)、甲基、乙基、全氟甲基或全氟乙基中的一个或多个取代；
-X1和X2任选地进一步环化以形成5或6元环烷基、5或6元杂环基、5或6元芳基或5或6元杂芳基，所述5或6元环烷基、5或6元杂环基、5或6元芳基或5或6元杂芳基任选地被卤素、羟基(-OH)、甲酰基(-COH)、-COCH3、羧基(-CO2H)、乙炔基(-CCH)、氰基(-CN)、磺基(-SO3H)、甲基、乙基、全氟甲基或全氟乙基中的一个或多个取代；
-X7和X8任选地进一步环化以形成5或6元环烷基、5或6元杂环基、5或6元芳基或5或6元杂芳基，所述5或6元环烷基、5或6元杂环基、5或6元芳基或5或6元杂芳基任选地被卤素、羟基(-OH)、甲酰基(-COH)、-COCH3、羧基(-CO2H)、乙炔基(-CCH)、氰基(-CN)、磺基(-SO3H)、甲基、乙基、全氟甲基或全氟乙基中的一个或多个取代；
-R1、R2、R3、R4和R5相同或不同并且各自独立地选自H、OH、卤素、甲酰基(-COH)、-OCF3、-COCH3、羰基、羧基(-CO2H)、乙炔基(-CCH)、氰基(-CN)、胺、-NO2、磺基(-SO3H)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、甲基、乙基、全氟甲基、全氟乙基、环烷基或杂环基，所述H、OH、甲酰基(-COH)、-COCH3、羰基、羧基(-CO2H)、乙炔基(-CCH)、磺基(-SO3H)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、甲基、乙基、环烷基或杂环基任选地被卤素、羟基(-OH)、甲酰基(-COH)、-COCH3、羧基(-CO2H)、乙炔基(-CCH)、氰基(-CN)、磺基(-SO3H)、甲基、乙基、全氟甲基或全氟乙基中的一个或多个取代；并且
-X3、X4、X5和X6相同或不同并且各自独立地选自CH或N，所述CH任选地被卤素、羟基(-OH)、甲酰基(-COH)、-COCH3、羧基(-CO2H)、乙炔基(-CCH)、氰基(-CN)、磺基(-SO3H)、甲基、乙基、全氟甲基或全氟乙基中的一个或多个取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X1、X2、X7和X8相同或不同并且各自可以独立地选自CH2、O、C(H)(NH2)、C＝O、C＝N-NH2、C＝NH、C＝N-环烷基、C＝N-金刚烷、C＝NC(EtOH)3、C＝NCH(EtOH)2、C＝NEtOH、C(CH3)(OH)或C(H)(环烷基)。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中X1和X2相同，X7和X8相同，X1和X7相同，X2和X8相同，或其组合。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，其中X3、X4、X5和X6相同或不同并且各自独立地选自CH或N。
5.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5相同或不同并且各自独立地选自H、OH、卤素、甲酰基(-COH)、-OCF3、-COCH3、羰基、羧基(-CO2H)、氰基(-CN)、胺、-NO2、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、全氟甲基、全氟乙基、环烷基、双环烷基、杂环基或咪唑基。
6.根据权利要求1到5中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自式(IA)
盐、光学异构体、几何异构体、异构体的盐和其衍生物。
7.根据权利要求1到6中任一项所述的化合物，其中X1和X2相同或不同并且各自独立地选自CH2、O、C(H)(NH2)、C＝O、C＝N-NH2、C＝NH、C＝N-环烷基、C＝NC(EtOH)3、C＝NCH(EtOH)2、C＝NEtOH、C(CH3)(OH)或C(H)(环烷基)，所述CH2、C(H)(NH2)、C＝N-NH2、C＝NH、C＝N-环烷基、C＝NC(EtOH)3、C＝NCH(EtOH)2、C＝NEtOH、C(CH3)(OH)或C(H)(环烷基)任选地被卤素、羟基(-OH)、甲酰基(-COH)、-COCH3、羧基(-CO2H)、乙炔基(-CCH)、氰基(-CN)、磺基(-SO3H)、甲基、乙基、全氟甲基或全氟乙基中的一个或多个取代。
8.根据权利要求1到7中任一项所述的化合物，其中X1和X2相同或不同并且各自独立地选自CH2、O、C＝O、C＝NH、C＝N-环烷基、C＝NC(EtOH)3、C＝NCH(EtOH)2、C＝NEtOH、C(CH3)(OH)或C(H)(环烷基)。
9.根据权利要求1到8中任一项所述的化合物，其中R1和R2相同或不同并且各自独立地选自H、OH、卤素、甲酰基(-COH)、-OCF3、-COCH3、羰基、羧基(-CO2H)、乙炔基(-CCH)、氰基(-CN)、胺、-NO2、磺基(-SO3H)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、甲基、乙基、全氟甲基、全氟乙基，所述H、OH、甲酰基(-COH)、-COCH3、羰基、羧基(-CO2H)、乙炔基(-CCH)、磺基(-SO3H)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、甲基或乙基任选地被卤素、羟基(-OH)、甲酰基(-COH)、-COCH3、羧基(-CO2H)、乙炔基(-CCH)、氰基(-CN)、磺基(-SO3H)、甲基、乙基、全氟甲基或全氟乙基中的一个或多个取代。
10.根据权利要求1到9中任一项所述的化合物，其中R1和R2相同或不同并且各自独立地选自H、OH、卤素、甲酰基(-COH)、-OCF3、-COCH3、羰基、羧基(-CO2H)、氰基(-CN)、胺、-NO2、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、全氟甲基或全氟乙基。
11.根据权利要求1到10中任一项所述的化合物，所述化合物：(a)不是I-1、I-3、I-5、I-7、I-20、I-26、I-27、I-28、I-33、I-53、I-54、I-55、I-56、I-57、I-59、I-94、I-98、II-99、II-100、II-101、II-102、II-103、II-118、II-119、II-120、II-121和II-122；(b)是选自表1的化合物；或者(c)为两者。
12.一种尿石素衍生物，其具有尿石素环状酯的化学基团取代，所述化学基团取代使所述衍生物的效力相比尿石素A有所提高，或者使所述衍生物在酸性pH下和/或在存在酯酶和/或蛋白酶的情况下的稳定性相比尿石素A有所提高。
13.根据权利要求12所述的尿石素衍生物，其中尿石素环状酯被环状醚替代。
14.根据权利要求13所述的尿石素衍生物，其中所述尿石素环状醚包括一个或多个取代基。
15.根据权利要求14所述的尿石素衍生物，其中所述环状醚取代基独立地选自卤基、胺、经取代的胺、羟基和具有一个或两个独立地选自O、N或S的杂原子的C5或C6杂环。
16.根据权利要求12所述的尿石素衍生物，其中尿石素环状酯被具有相邻羰基的碳环替代。
17.根据权利要求12所述的尿石素衍生物，其中尿石素环状酯被环状烯基替代，所述环状烯基任选地是芳香族的并且是任选地经取代的。
18.根据权利要求17所述的尿石素衍生物，其中所述环状烯基具有一个或多个取代基。
19.根据权利要求18所述的尿石素衍生物，其中所述环状烯基取代基独立地选自酮、任选地经取代的亚胺、任选地经取代的胺、卤基和羟基。
20.根据权利要求12所述的尿石素衍生物，其中尿石素环状酯被环状酰胺替代。
21.根据权利要求12所述的尿石素衍生物，其中尿石素环状酯被非环状桥替代。
22.根据权利要求12到21中任一项所述的尿石素衍生物，其中所述尿石素芳香族基团具有一个或多个取代基。
23.根据权利要求22所述的尿石素衍生物，其中所述芳香族基团是任选地经取代的苯基。
24.根据权利要求22或23所述的尿石素衍生物，其中所述一个或多个芳香族取代基独立地选自羟基、烷氧基、卤基、胺、5或6元碳环或杂环、硝基、腈、烷基、烷基醚和卤代烷基。
25.根据权利要求12到24中任一项所述的尿石素衍生物，其中一个或多个尿石素芳香族环为杂环的。
26.根据权利要求25所述的尿石素衍生物，其中所述杂环的杂原子独立地选自N、O和S。
27.根据权利要求12到26中任一项所述的尿石素衍生物，其中每个芳香族环的取代基一起形成第二桥连环。
28.根据权利要求27所述的尿石素衍生物，其中所述第二桥连环在结构上与第一桥连环相同。
29.根据权利要求27所述的尿石素衍生物，其中所述第二桥连环在结构上与所述第一桥连环不同。
30.一种组合物，其包括根据权利要求1到29中任一项所述的化合物。
31.根据权利要求30所述的组合物，其中所述化合物的量为约0.0001％(按组合物的总重量计)到约99％。
32.根据权利要求30或权利要求31所述的组合物，其进一步包括配方成分、佐剂或载体。
33.根据权利要求30到32中任一项所述的组合物，其进一步包括5-氟尿嘧啶。
34.一种药物组合物，其包括根据权利要求1到29中任一项所述的化合物。
35.根据权利要求34所述的药物组合物，其中所述化合物的量为约0.0001％(按组合物的总重量计)到约50％。
36.根据权利要求34或权利要求35所述的药物组合物，其进一步包括配方成分、佐剂或载体。
37.根据权利要求34到36中任一项所述的药物组合物，其进一步包括5-氟尿嘧啶。
38.一种用于向动物提供化合物的方法，所述方法包括一次或多次施用一种或多种包括根据权利要求1到29中任一项所述的化合物的组合物，其中如果存在多于一次施用，则所述组合物可以相同或不同。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述一种或多种组合物中的至少一种组合物进一步包括配方成分。
40.根据权利要求38或权利要求39所述的方法，其中所述一种或多种组合物中的至少一种组合物包括根据权利要求30到33中任一项所述的组合物或根据权利要求34到37中任一项所述的药物组合物。
41.根据权利要求38到40中任一项所述的方法，其中所述一次或多次施用中的至少一次施用包括肠胃外施用、粘膜施用、静脉内施用、皮下施用、局部施用、皮内施用、口服施用、舌下施用、鼻内施用或肌内施用。
42.根据权利要求38到41中任一项所述的方法，其中如果存在多于一次施用，则用于至少一次施用的至少一种组合物不同于至少一次其它施用的组合物。
43.根据权利要求38到42中任一项所述的方法，其中所述一种或多种组合物中的至少一种组合物的所述化合物以约0.01mg/kg动物体重到约50mg/kg动物体重的量施用于所述动物。
44.根据权利要求38到43中任一项所述的方法，其中所述动物是人、啮齿动物或灵长类动物。
45.一种用于治疗动物的疾病的方法，所述方法包括一次或多次施用一种或多种包括根据权利要求1到29中任一项所述的化合物的组合物，其中如果存在多于一次施用，则所述组合物可以相同或不同。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述一种或多种组合物中的至少一种组合物进一步包括配方成分。
47.根据权利要求45或权利要求46所述的方法，其中所述一种或多种组合物中的至少一种组合物包括根据权利要求30到33中任一项所述的组合物...
【专利技术属性】
技术研发人员：V·R·贾拉，H·博杜鲁里，R·辛格，P·K·韦姆拉，S·钱德拉谢哈拉帕，A·A·希瓦莱，
申请(专利权)人：路易斯维尔大学研究基金会，干细胞生物学与再生医学研究所，
类型：发明
国别省市：美国;US
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