抗炎植物提取物制造技术

一种表现出抗炎活性的植物提取物，其中所述植物提取物至少是来自于蔓越橘(Vaccinium macrocarpon)叶的提取物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗炎植物提取物与相关申请的交叉引用本申请要求2018年9月7日提交的美国专利申请号62/728,125的利益，所述申请的公开内容整体通过引用并入本文。
本专利技术总的来说涉及表现出抗炎活性的植物提取物即蔓越橘(蔓越橘(Vacciniummacrocarpon))叶以及包含这种提取物的组合物。
技术介绍
花生四烯酸及其代谢物是炎症的重要介导物。花生四烯酸(“AA”)是膜磷脂的组分，其中在它的代谢物形成中的限速步骤取决于通过磷脂酶的活化介导的它从细胞膜磷脂库的释放。随后，它可以通过两种途径之一代谢——通过环氧合酶(“COX”)代谢以产生类花生酸例如前列腺素(“PGE2”)、前列环素和凝血烷，或者它可以被5-脂氧合酶(“5-LOX”)代谢，导致白三烯和脂氧素的产生。这些类花生酸充当细胞内信使，并在疼痛和炎性反应中的信号转导的调控中发挥重要作用。花生四烯酸代谢途径的说明提供在图1中。环氧合酶-一种前列腺素类合酶，也被称为前列腺素-内过氧化物合酶(PTGS，EC1.14.99.1)-是一种负责被称为前列腺素类的包括前列腺素、前列环素和凝血烷在内的重要生物介导物的形成的酶。COX是从花生四烯酸到前列腺素类的生物合成途径中的关键酶。存在两种已知的同工酶-COX-1和COX-2。COX-1代表负责前列腺素产生的组成性同工型，所述前列腺素参与生理功能例如胃粘膜的保护和肾灌注的维持。COX-2在大多数细胞中在正常条件下不表达，但在炎症期间发现其水平升高。COX-2是发炎组织中的主要同工酶，在那里它的诱导可以通过几种促炎性细胞因子来促进，包括白介素-1(“IL-1”)和肿瘤坏死因子(“TNF-α”)。COX被非甾类消炎药(NSAID)的药理学抑制可以提供炎症和疼痛症状的缓解。因此，为了防止不想要的副作用，出于镇痛和抗炎作用而不影响由通过COX-1形成的前列腺素所控制的重要生理过程的目的，选择性抑制COX-2似乎是实用的。此外，仍有报道将作为组成性同工酶的COX-2的协同效应与维持肾血流量和肾小球滤过率相关联，表明其选择性抑制可能导致某些副作用。在临床试验中，对象经历了这些作用，其中选择性COX-2抑制剂(例如塞来昔布和罗非考昔)在骨关节炎和类风湿性关节炎疼痛中的疗效与传统NSAID相近，具有更好的胃耐受性，并在肾副作用方面与NSAID相当。因此，与完全选择性地抑制任一种酶相反，可以合理地假设并获得一种强得足以引起这些同工酶的抑制，但又适度得足以避免不必要的不利后果的化合物。还已发现，COX-2的表达以及因此其产物PGE2的合成的提高与MMP-9的诱导密切相关，所述MMP-9是癌症、心血管疾病和炎症中的关键因素。因此，COX-2酶的抑制可能导致MMP-9表达和活性的调控，这可能调节癌细胞的侵袭和迁移，阻止或延迟动脉粥样硬化的进展并稳定斑块，调控巨噬细胞蛋白酶表达，预防慢性牙周炎和牙龈炎，并控制肝脏疾病的重塑等。花生四烯酸(“AA”)代谢途径的另一部分是通过5-脂氧合酶(“5-LOX”)途径，其中源自于LTA4的白三烯(LTB4、LTC4、LTD4和LTE4)是最终的生物活性代谢产物。LTC4及其产物LTD4和LTE4作用于支气管和血管的平滑肌细胞，其中它们的生物学效应表明它们在过敏反应和炎症过程中起作用。例如，在哮喘中，它们引起支气管收缩、血管收缩和血管通透性提高；因此，它们以前被称为过敏反应的慢反应物质。这个途径的另一种组分LTB4是嗜中性粒细胞的一种强力趋化因子。尽管5-LOX酶的特异性抑制剂齐留通(Zileuton)在抗炎和抗支气管痉挛作用共同起作用的情况下有效地干预了哮喘发作，但5-LOX调节剂的单一治疗方式似乎是不够的。优选地，抗炎产品涵盖花生四烯酸(“AA”)代谢的两个主要代谢途径的抑制，具有广泛的抗炎活性，同时也具有更好的安全性。作为细胞因子起作用并由免疫细胞分泌的另一种炎症介导物是高迁移率族蛋白1(“HMGB1”)，也被称为高迁移率蛋白1(“HMG-1”)和amphoterin。HMGB1是人类中由HMGB1基因编码的蛋白质。像组蛋白一样，HMGB1是最重要的染色质蛋白之一。HMGB1是一种30kDa的核和胞质蛋白，并且是一种自体产生的免疫激活剂，在免疫和炎症的调控中具有多种功能。在炎症和受伤时，HMGB1可以由先天性免疫细胞例如巨噬细胞、单核细胞和树突状细胞主动释放。例如，巨噬细胞和单核细胞对外源细菌内毒素(例如脂多糖或LPS)或内源促炎性细胞因子例如肿瘤坏死因子(“TNF-α”)、白介素-1β(“IL-1β”)和干扰素γ(“IFN-γ”)做出响应，以时间和剂量依赖性方式主动释放HMGB1。HMGB1也可被坏死或受损细胞被动释放，并能够通过将损伤与邻近的免疫细胞进行沟通来诱导炎症反应，从而使先天免疫细胞既能对损伤做出响应，又能进一步诱导炎症。HMGB1蛋白通过高级糖基化终产物(“RAGE”)的受体和/或“Toll样”受体(TLR-2/4)触发细胞内信号传导，进而激活各种信号传导途径如有丝分裂原活化蛋白激酶(“MARK”)途径和随后介导炎症的活化B细胞的核因子κ-轻链增强物(“NF-κB”)，导致各种不同白细胞粘附分子、促炎性细胞因子和趋化因子的表达。HMGB1在炎性活性中发挥重要作用，并参与多种免疫应答。HMGB1诱导树突状细胞(“DC”)的成熟和迁移，并激活这些细胞和单核细胞，以产生促炎性细胞因子例如TNF-α、1L-1β、IL-6和巨噬细胞炎性蛋白1(“MIP-1”)。HMGB1还充当单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞和DC的趋化因子，以维持炎症并引发先天性免疫应答。HMGB1被认为是源自于受损的自身而不是入侵的病原体的危险信号的主要实例。HMGB1介导先天受体的活化，通过细胞因子的释放导致炎症反应放大，进而诱导额外HMGB1的释放，进一步促进了这些介导物的诱导。尽管已知促炎性细胞因子例如TNF-α、IL-1β和IFN-γ介导炎症的早期阶段，但在脓毒症和组织损伤中HMGB1被认为是晚期决定因子。靶向HMGB1可能是用于炎性疾病的治疗性干预的一种务实方法，因为它已被鉴定为是包括脓毒症、关节炎、癌症和糖尿病在内的许多疾病的发病机制中的关键介导物。例如，已发现在(1)类风湿性关节炎患者的滑膜液，(2)与存活者相比未存活的脓毒症患者，(3)实体肿瘤的侵袭和转移，以及(4)糖尿病及其并发症中，HMGB1的水平升高。因此，已研究了许多药理学药剂抑制HMGB1释放或HMGB1活性的潜力(参见图2)。这些药剂包括传统草药例如dongguai或当归(“女性人参”-Angelicasinensis)、绿茶(Camelliasisensis)和丹参(“丹参”或“石见穿”，Salivamiltorrhiza)的水性提取物，它们已被发现抑制内毒素诱导的HMGB1释放，并保护动物免受实验性脓毒症的侵害。因此，植物药在大多数这些疾病的控制中发挥重要作用，而植物是天然抗氧化剂的潜在来源。研究显示，食用在茶、药草、水果和蔬菜中发现的多酚类化合物与这些疾病的低风险相关。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，其包含蔓越橘(Vaccinium macrocarpon)叶的植物提取物，其中所述植物提取物表现出抗炎活性。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180907 US 62/728,1251.一种组合物，其包含蔓越橘(Vacciniummacrocarpon)叶的植物提取物，其中所述植物提取物表现出抗炎活性。


2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述植物提取物以约1.0μg/mL或更高的量存在。


3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述植物提取物以约1.0μg/mL至约2000.0μg/mL的量存在。


4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述植物提取物以约50.0μg/mL至约500.0μg/mL的量存在。


5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物抑制COX-1活性。


6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述植物提取物以约50.0μg/mL至约500.0μg/mL的量存在于所述组合物中。


7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物抑制COX-2活性。


8.根据权利要求7所述的组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾廷德·拉纳，凯莉·米切尔，
申请(专利权)人：伊诺弗斯公司，
类型：发明
国别省市：美国;US