被杂环和氨基取代的吡啶衍生物制造技术

本文描述了被杂环和氨基取代的吡啶衍生物和包含所述化合物的药物组合物。所公开的化合物是抗真菌剂。本发明专利技术的化合物和组合物可用于治疗真菌疾病和感染。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】被杂环和氨基取代的吡啶衍生物相关申请的交叉引用本申请要求2018年6月25日提交的第62/689,535号美国临时申请和2018年8月24日提交的第62/722,539号美国临时申请的权益；所述在先申请的公开内容被认为是本申请的一部分，并且通过引用并入本申请的公开内容中。
技术介绍
由于化疗诱发的免疫缺陷和老年人口逐渐增加，机会性感染的控制仍然是一个持续的挑战。
技术实现思路
在一个方面，本文提供了具有结构式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体：其中：X1和Y之一为氮而另一个为氮或氧；W为N或N+-R15；A为取代或未取代的苯基或者取代或未取代的吡啶基；Z为键、-(CH2)z1-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-NH-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2S-或-SCH2-；z1为1或2；R1为氢、卤素、–NR1BR1C、–C(O)NR1BR1C、–OR1A、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的杂烷基；R2为氢或卤素；R3为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；R13为–SOn13R13A、–SOv13NR13BR13C、–C(O)R13D、–C(S)R13D、–C(O)X2R13C、–C(S)OR13D、–C(S)NR13BR13C、取代的烷基、取代或未取代的杂烷基；或者R13与它所连接至的氮一起形成氨基酸、二肽或三肽；X2为-O-、-S-或-NR13B；R14为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；R15为–SOn15R15A、–SOv15NR15BR15C、–C(O)R15D、–C(S)R15D、–C(O)OR15D、–C(S)OR15D、–C(O)SR15D、–C(O)NR15BR15C、–C(S)NR15BR15C、-CH2OPO3H2、-CH2OSO3H、-CH2OPO3H-、-CH2OSO3-、-C(O)CH2X3或者取代或未取代的杂烷基；X3为–F、–Cl、–Br、–I、–CHF2、–CHCl2、–CHBr2、–CHI2、–CF3、–CCl3、–CBr3、–CI3或–NO2；n13和n15独立地为0至4的整数；v13和v15独立地为1或2；且R1A、R1B、R1C、R13A、R13B、R13C、R13D、R15A、R15B、R15C和R15D独立地为氢、卤素、–CF3、–CCl3、–CBr3、–CI3、–COOH、–CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；或者与同一氮原子键合的R13B和R13C或R15B和R15C取代基可以任选地接合以形成取代或未取代的杂环烷基或者取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，W为N+-R15。在一些实施方案中，R15为取代或未取代的杂烷基。在一些实施方案中，R15为-CH2OPO3H2、-CH2OPO3H-、-CH2OSO3H或-CH2OSO3-。在一些实施方案中，R15为-C(O)CH2X3。在一些实施方案中，R15为Ra为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或天然氨基酸的侧链；且Rb和Rc独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，W为N。在一些实施方案中，R13为–C(O)R13D或–C(O)X2R13C。在一些实施方案中：R13为–C(O)X2R13C；X2为-O-；且R13C为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，所述化合物具有结构式(I)：在一些实施方案中，R13D为取代的烷基、取代或未取代的杂烷基或者取代或未取代的杂环烷基。在一些实施方案中，R13D为-CH2Cl。在一些实施方案中，R13D为-SCH3、-OCH2CH3、-SCH2CH3、Ra和Rd独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或天然氨基酸的侧链；且Rb和Rc独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，Ra和Rd独立地为氢、甲基、异丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-羟基乙基、或天然氨基酸的侧链；Rb为氢、乙基、异丙基、氨基酸或二肽；且Rc独立地为氢、-F、-CF3、-OH或在一些实施方案中，R13D为：在一些实施方案中，R13D为：其中：Rb为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，R13D为：且其中：Ra为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或天然氨基酸上的侧链；且Rb和Rc独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，R13D为：其中：Ra和Rd独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或天然氨基酸上的侧链。在一些实施方案中，R13D为-SCH3、-OCH2CH3、-SCH2CH3、在一些实施方案中，R13D为：其中：Ra和Rd独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或天然氨基酸上的侧链；且Rb为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，R13与它所连接至的氮一起形成氨基酸、二肽或三肽。在一些实施方案中，R13为：在一些实施方案中，X1和Y之一为氮原子而本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.结构式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180625 US 62/689,535;20180824 US 62/722,5391.结构式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体：



其中：
X1和Y之一为氮而另一个为氮或氧；
W为N或N+-R15；
A为取代或未取代的苯基或者取代或未取代的吡啶基；
Z为键、-(CH2)z1-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-NH-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2S-或-SCH2-；
z1为1或2；
R1为氢、卤素、–NR1BR1C、–C(O)NR1BR1C、–OR1A、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的杂烷基；
R2为氢或卤素；
R3为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
R13为–SOn13R13A、–SOv13NR13BR13C、–C(O)R13D、–C(S)R13D、–C(O)X2R13C、–C(S)OR13D、–C(S)NR13BR13C、取代的烷基、取代或未取代的杂烷基；或者R13与它所连接至的氮一起形成氨基酸、二肽或三肽；
X2为-O-、-S-或-NR13B；
R14为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
R15为–SOn15R15A、–SOv15NR15BR15C、–C(O)R15D、–C(S)R15D、–C(O)OR15D、–C(S)OR15D、–C(O)SR15D、–C(O)NR15BR15C、–C(S)NR15BR15C、-CH2OPO3H2、-CH2OSO3H、-CH2OPO3H-、-CH2OSO3-、-C(O)CH2X3或者取代或未取代的杂烷基；
X3为–F、–Cl、–Br、–I、–CHF2、–CHCl2、–CHBr2、–CHI2、–CF3、–CCl3、–CBr3、–CI3或–NO2；
n13和n15独立地为0至4的整数；
v13和v15独立地为1或2；且
R1A、R1B、R1C、R13A、R13B、R13C、R13D、R15A、R15B、R15C和R15D独立地为氢、卤素、–CF3、–CCl3、–CBr3、–CI3、–COOH、–CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；或者与同一氮原子键合的R13B和R13C或R15B和R15C取代基可以任选地接合以形成取代或未取代的杂环烷基或者取代或未取代的杂芳基。


2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中W为N+-R15。


3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R15为取代或未取代的杂烷基。


4.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R15为-CH2OPO3H2、-CH2OPO3H-、-CH2OSO3H或-CH2OSO3-。


5.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R15为-C(O)CH2X3。


6.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R15为：



Ra为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或天然氨基酸的侧链；且
Rb和Rc独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。


7.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中W为N。


8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13为–C(O)R13D或–C(O)X2R13C。


9.根据权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
R13为–C(O)X2R13C；
X2为-O-；且
R13C为取代或未取代的苯基。


10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物具有结构式(I)：





11.根据权利要求1-8或10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13D为取代的烷基、取代或未取代的杂烷基或者取代或未取代的杂环烷基。


12.根据权利要求1-8或10-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13D为-SCH3、-OCH2CH3、-SCH2CH3、
其中：
Ra和Rd独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或天然氨基酸的侧链；且
Rb和Rc独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。


13.根据权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
Ra和Rd独立地为氢、甲基、异丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-羟基乙基、或天然氨基酸的侧链；
Rb为氢、乙基、异丙基、氨基酸或二肽；且
Rc独立地为氢、-F、-CF3、-OH或


14.根据权利要求1-8或10-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13D为-CH2Cl。


15.根据权利要求1-8或10-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13D为：





16.根据权利要求1-8或10-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13D为：



其中：
Rb为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。


17.根据权利要求1-8或10-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13D为：


且
其中：
Ra为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或天然氨基酸上的侧链；且
Rb和Rc独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。


18.根据权利要求1-8或10-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13D为：



其中：

【专利技术属性】
技术研发人员：安德烈·W·康拉迪，乔纳森·A·卡沃尔，迈克尔·格雷，
申请(专利权)人：安普利克斯制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US