抗肿瘤的尿嘧啶类化合物及其脂质组合物制造技术

本发明专利技术涉及抗肿瘤的尿嘧啶类化合物及其脂质组合物。一方面提供了一种脂质组合物，其包含式(I)化合物、磷脂、聚乙二醇化磷脂、胆固醇和赋形剂。式(I)化合物如下所示，其中各取代基如说明书所述。还提供了制备该脂质组合物的方法，通过将式(I)化合物制备成脂质组合物从而提高抗肿瘤药物的抗肿瘤活性的方法，还提供了此类脂质组合物作为抗肿瘤药剂的用途，例如用于结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、头颈部鳞癌、皮肤癌、肝癌、膀胱癌、肺癌、宫颈癌、肝癌、胆道系统肿瘤和胰腺癌，等等。本发明专利技术方法和脂质组合物可以有效地提高药物的抗肿瘤活性，并且本发明专利技术方法制备得到的脂质组合物呈现优良的制剂学性质。

【技术实现步骤摘要】
抗肿瘤的尿嘧啶类化合物及其脂质组合物
本专利技术属于医药化学领域，涉及提高5-氟尿嘧啶抗肿瘤活性的方法，尤其是涉及一组具有抗肿瘤活性的5-氟尿嘧啶前药及其制备方法，以及在抗肿瘤方面的应用。此外，本专利技术还提供了上述5-氟尿嘧啶前药的脂质组合物、该脂质组合物的制备方法。本专利技术脂质组合物呈现优异技术效果。
技术介绍
氟尿嘧啶，Fluorouracil，又称5-氟尿嘧啶，化学名为5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮，CAS号51-21-8，分子式C4H3FN2O2，分子量130.08，其化学结构式如以下式(II)所示：5-氟尿嘧啶是第一个根据一定设想而合成的嘧啶类抗代谢药，其在胸苷磷酸化酶(TP)的作用下转化为5-氟脱氧尿苷(5-FdUrd)，后者能将叶酸辅助因子N5-10-亚甲基四氢叶酸与胸腺嘧啶合成酶(TS)共价结合形成一个聚合体，该聚合体能抑制尿嘧啶转化为胸腺嘧啶，从而干扰DNA的合成，导致细胞死亡。同时，5-FdUrd能在胸腺嘧啶激酶的催化下代谢为氟尿苷单磷酸(FdUMP)和氟尿苷三磷酸(FdUTP)，两者能直接插入D本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种脂质组合物，其包含：/n式(I)化合物：100重量份，/n磷脂：100～2000重量份(例如200～1500重量份)，/n聚乙二醇化磷脂：30～300重量份(例如50～200重量份)，/n胆固醇：20～200重量份(例如50～150重量份)，和/n赋形剂；/n所述式(I)化合物具有如下结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种脂质组合物，其包含：
式(I)化合物：100重量份，
磷脂：100～2000重量份(例如200～1500重量份)，
聚乙二醇化磷脂：30～300重量份(例如50～200重量份)，
胆固醇：20～200重量份(例如50～150重量份)，和
赋形剂；
所述式(I)化合物具有如下结构：



或其药用盐、溶剂合物、多晶型，
其中：
X代表O、NH；
R代表C6-22直链或支链的饱和烷基或不饱和烯基，其中碳链中的1个或2个CH2可任选被O替代。


2.根据权利要求1的脂质组合物，其中所述R选自：正己烷基、正癸烷基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十烷基、正二十二烷基、正癸基-9-烯-1-基、正十二烷基-11-烯-1-基、5-(2-甲氧基乙氧基)戊基、7-(2-甲氧基乙氧基)庚基、9-(2-甲氧基乙氧基)壬基、正十六烷氧丙基、正十八烷氧乙基、(9-烯)正十烷基、(11-烯)正十二烷基、(11-烯)正十二烷乙基。


3.根据权利要求1的脂质组合物，所述式(I)化合物为选自下列的化合物1～化合物17：
化合物1：(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基正己基氧基甲酸酯，
化合物2：(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基正癸基氧基甲酸酯，
化合物3：(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基正十四烷基氧基甲酸酯，
化合物4：(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基正十六烷基氧基甲酸酯，
化合物5：(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基正十八烷基氧基甲酸酯，
化合物6：(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基正二十烷基氧基甲酸酯，
化合物7：(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基正二十二烷基氧基甲酸酯，
化合物8：(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基正癸基-9-烯-1-基氧基甲酸酯，
化合物9：(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基正十二烷基-11-烯-1-基氧基甲酸酯，
化合物10：(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基(5-(2-甲氧基乙氧基)戊基)氧基甲酸酯，
化合物11：(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基(7-(2-甲氧基乙氧基)庚基)氧基甲酸酯，
化合物12：(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基(9-(2-甲氧基乙氧基)壬基)氧基甲酸酯，
化合物13：(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基正己基氨基甲酸酯，
化合物14：(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基正癸基氨基甲酸酯，
化合物15：(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基正十四烷基氨基甲酸酯，
化合物16：(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基正十六烷基氨基甲酸酯，
化合物17：(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基正二十二烷基氨基甲酸酯。


4.根据权利要求1的脂质组合物，其是呈液体状态的组合物(例如是脂质混悬液)，其中所述赋形剂是水性溶媒；例如，其选自：水、0.8～1％氯化钠溶液(例如0.9％氯化钠溶液)、2～10％葡萄糖溶液(例如5％葡萄糖溶液)；例如，该水性溶媒的用量是使得式(I)化合物在该液体组合物中的浓度为0.2～20mg/ml，例如为0.25～15mg/ml，例如0.5～10mg/ml，例如0.5～5mg/ml。


5.根据权利要求1的脂质组合物，其是呈固体状态的组合物(例如是冷冻干燥组合物)，其中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏桂民，刘明亮，王雪蕾，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11