一种铂类抗肿瘤药物-多糖聚合物纳米前药及制备方法和应用技术

一种铂类抗肿瘤药物‑多糖聚合物纳米前药及制备方法和应用，首先通过碳二亚胺法将酰肼分子接枝于含羧基的多糖聚合物分子上，得到酰肼化多糖聚合物；接着，将类固醇小分子通过酰胺键连到多糖聚合物上，得到两亲性多糖聚合物；然后，经超声作用制成多糖聚合物纳米悬液；最后，将其与铂类抗肿瘤药物溶液混合，得到铂类抗肿瘤药物‑多糖聚合物纳米前药。该纳米前药的制备方法和成分简单，反应条件温和，适用铂类抗肿瘤药物种类多，粒径在100纳米至200纳米范围内可控，载药率可达36.8％，可广泛用于乳腺癌和肝癌等多种实体瘤治疗。

【技术实现步骤摘要】
一种铂类抗肿瘤药物-多糖聚合物纳米前药及制备方法和应用
本专利技术属于生物医学材料领域，具体涉及一种铂类抗肿瘤药物-多糖聚合物纳米前药及制备方法和应用。
技术介绍
癌症是一种严重危害人体健康的常见多发病，而肿瘤化疗一直是国内外研究的热点问题。化疗是一种系统性治疗肿瘤的方法，而铂类抗肿瘤药物是癌症化疗应用最广泛的药物。自1978年顺铂作为抗肿瘤药物上市以来，铂类抗肿瘤药物迅速应用于各种恶性肿瘤的临床治疗当中。目前，临床应用的铂类抗肿瘤药物已有数种，如卡铂、奈达铂、奥沙利铂、乐铂、庚铂、洛铂、米铂等。尽管铂类化学药物在治疗肿瘤中取得了很好的疗效，但这类药物普遍存在毒副作用和耐药等问题，对其临床应用有很大限制。铂类抗肿瘤药物的毒副作用主要表现为恶心、呕吐、肾毒性、神经毒性和血液毒性等。因此，提供一种毒副作用小、疗效好、能克服耐药的铂类药物是目前亟需解决的问题。纳米药物递送体系可有效提高药物在肿瘤处积累效果和降低毒副作用，在肿瘤治疗中受到越来越多的关注。纳米药物递送体系可充分利用肿瘤组织的结构特性，依靠实体瘤组织对纳米颗粒特有的高通透性和滞留效应，可将纳米药物递送体系有效积累于肿瘤组织中，发挥抗肿瘤作用。多糖聚合物是天然高分子材料，具有生物相容性好、生物可降解性能、无免疫原性和易功能化改性等特点，甚至具有主动靶向肿瘤组织的功能，已成为药物递送体系研究的热点材料。然而，多糖聚合物几乎都是水溶性物质，无法直接用于制备载药的纳米颗粒。对多糖聚合物进行疏水化改性，制成两亲性多糖聚合物进而形成纳米颗粒是目前多糖聚合物基药物递送体系的研究焦点。但是，这类纳米载体通常是将药物装载于纳米颗粒的疏水内核中，无法将药物直接搭载于多糖聚合物分子上。将药物装载于疏水内核中，存在药物装载过程复杂、周期长，释放速度难以控制或释放行为无环境刺激响应性等问题。因此，若能将药物直接通过肿瘤微环境敏感性化学键装载于多糖聚合物分子上，将可简化药物装载工艺、改善药物稳定性和赋予药物刺激响应性释放特性。对于铂类抗肿瘤药物在多糖聚合物上的装载而言，通常需要对铂类药物进行羧基化或疏水化改性，存在工序繁琐、降低药效和载药效率不理想等问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种铂类抗肿瘤药物-多糖聚合物纳米前药及制备方法和应用，无需对铂类抗肿瘤药物做任何修饰，可直接将其经可逆化学键搭载于多糖聚合物基纳米颗粒上，克服了现有铂类抗肿瘤药物需要化学修饰、装载周期长、缺乏刺激响应性释放行为等问题。为实现上述目的，本专利技术采用如下的技术方案：一种铂类抗肿瘤药物-多糖聚合物纳米前药的制备方法，包括如下步骤：(1)通过碳二亚胺法将酰肼分子接枝于多糖聚合物上，得到改性度为1％至80％的酰肼化多糖聚合物；(2)将酰肼化多糖聚合物制成溶液，然后加入类固醇小分子溶液，在4℃-80℃下酰胺化反应5小时至12小时，透析后在水溶液中经超声作用制成质量浓度为0.3％至20％的纳米悬液；(3)将纳米悬液与铂类抗肿瘤药物水溶液混合，铂类抗肿瘤药物的质量是纳米悬液中纳米颗粒质量的0.2～1.2倍，在25至50℃摇床中反应0.5小时至72小时后，进行离心分离和冷冻干燥，得到铂类抗肿瘤药物-多糖聚合物纳米前药。本专利技术进一步的改进在于：步骤(1)的具体过程为：将含羧基的多糖聚合物溶于水制备成质量浓度为0.5％-10％的溶液，接着调节pH值至5-7；然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺；接着加入酰肼分子；经室温反应24-48小时后，透析，冷冻干燥，得到改性度为1％～80％的酰肼化多糖聚合物。本专利技术进一步的改进在于：所述含羧基的多糖聚合物为透明质酸、海藻酸钠、肝素、羧甲基壳聚糖或羧甲基纤维素。本专利技术进一步的改进在于：所述含羧基的多糖聚合物的分子量为8kDa至800kDa。本专利技术进一步的改进在于：所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的物质的量为酰肼化改性度的1-1.3倍；所述酰肼分子为二元酰肼或三元酰肼。本专利技术进一步的改进在于：酰肼分子为3,3'-二硫代二丙酰肼、乙二酰肼、己二酸二酰肼或柠檬酸三酰肼；酰肼分子用量为酰肼化改性度的5～30倍。本专利技术进一步的改进在于：所述步骤(2)中的类固醇小分子为胆固醇氯甲酸酯、胆酸或胆烷酸的N-羟基琥珀酰亚胺活性酯，类固醇小分子的用量为酰肼基团物质的量的5％至45％。本专利技术进一步的改进在于：所述步骤(2)中的类固醇小分子溶液的溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；酰肼化多糖聚合物制成的溶液的质量浓度为1％至10％，类固醇小分子溶液的质量浓度为1％至25％；所述步骤(2)中的透析采用截留分子量为1000Da的透析袋，对水透析12小时至36小时，冷冻干燥的温度为零下20摄氏度，冷冻干燥的时间为18小时至72小时；所述步骤(3)中铂类抗肿瘤药物水溶液的浓度为1-10mg/mL；所述步骤(3)中的铂类抗肿瘤药物为顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂或洛铂。一种根据上述方法制备得到的铂类抗肿瘤药物-多糖聚合物纳米前药，该纳米前药粒径为100纳米至200纳米，载药率可达36.8％。一种如上所述的铂类抗肿瘤药物-多糖聚合物纳米前药在制备用于治疗乳腺癌和肝癌药物中的应用。与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于：(1)本专利技术的纳米前药利用固醇类小分子对酰肼化多糖聚合物进行改性，通过改变多糖聚合物的酰肼化度和疏水基团的取代度来调整纳米颗粒的粒径分布，制备的颗粒粒径主要位于100-200纳米范围内，粒径分布均匀且可调；(2)本专利技术的纳米前药中铂类药物通过配位作用连接到酰肼化多糖聚合物的分子链上，适用于不同铂类抗肿瘤药物的搭载；(3)本专利技术的纳米前药的结构中具有酸敏感的金属配位键和谷胱甘肽敏感的二硫键，因此其药物释放行为呈现肿瘤微环境刺激响应性，可以实现药物的控制释放；(4)本专利技术的纳米前药以多糖聚合物作为载体的基体材料，由于多糖聚合物上有胺基、羧基和羟基等多种官能团，因此纳米药物易生物或化学修饰，可具有更多功能性；(5)本专利技术的纳米前药中制备纳米药物载体所使用的材料都具有良好的生物相容性和良好的生物降解性，制备工艺条件温和，原料易得。采用了酰肼基团与铂类药物配位的方式进行载药，这种配位的方式作用强，反应快。因此药物搭载过程具有过程简单、载药效率高、周期短等特点。附图说明图1是实施例1获得的胆固醇-透明质酸纳米颗粒的透射电子显微镜照片；图2是实施例1获得的顺铂-透明质酸纳米前药的透射电子显微镜照片。具体实施方式下面通过实施例对本专利技术做进一步描述，但本专利技术并不限于此。一种铂类抗肿瘤药物-多糖聚合物纳米前药的制备方法，包括如下步骤：(1)酰肼化多糖聚合物制备：将含羧基的多糖聚合物溶于水中，形成质量浓度为0.5％至10％的溶液；通过碳二亚胺法将酰肼分子接枝于多糖聚合物上，得到具有一定改性度的酰肼化多糖聚合物。(2)两亲性多糖聚合物纳米粒：将上述酰肼化本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种铂类抗肿瘤药物-多糖聚合物纳米前药的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：/n(1)通过碳二亚胺法将酰肼分子接枝于多糖聚合物上，得到改性度为1％至80％的酰肼化多糖聚合物；/n(2)将酰肼化多糖聚合物制成溶液，然后加入类固醇小分子溶液，在4℃-80℃下酰胺化反应5小时至12小时，透析后在水溶液中经超声作用制成质量浓度为0.3％至20％的纳米悬液；/n(3)将纳米悬液与铂类抗肿瘤药物水溶液混合，铂类抗肿瘤药物的质量是纳米悬液中纳米颗粒质量的0.2～1.2倍，在25至50℃摇床中反应0.5小时至72小时后，进行离心分离和冷冻干燥，得到铂类抗肿瘤药物-多糖聚合物纳米前药。/n

【技术特征摘要】
1.一种铂类抗肿瘤药物-多糖聚合物纳米前药的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)通过碳二亚胺法将酰肼分子接枝于多糖聚合物上，得到改性度为1％至80％的酰肼化多糖聚合物；
(2)将酰肼化多糖聚合物制成溶液，然后加入类固醇小分子溶液，在4℃-80℃下酰胺化反应5小时至12小时，透析后在水溶液中经超声作用制成质量浓度为0.3％至20％的纳米悬液；
(3)将纳米悬液与铂类抗肿瘤药物水溶液混合，铂类抗肿瘤药物的质量是纳米悬液中纳米颗粒质量的0.2～1.2倍，在25至50℃摇床中反应0.5小时至72小时后，进行离心分离和冷冻干燥，得到铂类抗肿瘤药物-多糖聚合物纳米前药。


2.根据权利要求1所述的一种铂类抗肿瘤药物-多糖聚合物纳米前药的制备方法，其特征在于：步骤(1)的具体过程为：将含羧基的多糖聚合物溶于水制备成质量浓度为0.5％-10％的溶液，接着调节pH值至5-7；然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺；接着加入酰肼分子；经室温反应24-48小时后，透析，冷冻干燥，得到改性度为1％～80％的酰肼化多糖聚合物。


3.根据权利要求2所述的一种铂类抗肿瘤药物-多糖聚合物纳米前药的制备方法，其特征在于：所述含羧基的多糖聚合物为透明质酸、海藻酸钠、肝素、羧甲基壳聚糖或羧甲基纤维素。


4.根据权利要求2所述的一种铂类抗肿瘤药物-多糖聚合物纳米前药的制备方法，其特征在于：所述含羧基的多糖聚合物的分子量为8kDa至800kDa。


5.根据权利要求2所述的一种铂类抗肿瘤药物-多糖聚合物纳米前药的制备方法，其特征在于：所述1-(3-二甲氨基...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱军民，李颖，胥伟军，侯光晖，
申请(专利权)人：西安交通大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61