一种2,8-双(三氟甲基)-4-羟基喹啉衍生物在制备和防治农业病害中的用途制造技术

本发明专利技术公开了一种2,8‑双(三氟甲基)‑4‑羟基喹啉衍生物在制备和防治农业病害中的用途。活性测试结果表明，本发明专利技术所述化合物对油菜菌核病菌、番茄灰霉病菌、小麦赤霉病菌和立枯丝核病菌四种植物病源真菌表现出潜在的抑制活性，可作为杀菌剂来开发。

【技术实现步骤摘要】
一种2,8-双(三氟甲基)-4-羟基喹啉衍生物在制备和防治农业病害中的用途
本专利技术属于天然药物化学领域，公开了一种2,8-双(三氟甲基)-4-羟基喹啉衍生物的新用途，具体涉及2,8-双(三氟甲基)-4-羟基喹啉衍生物在制备和防治油菜菌核病菌，番茄灰霉病菌，小麦赤霉病菌，立枯丝核病菌中的用途。
技术介绍
真菌引起的病害对农作物的生产和粮食的安全造成严重的影响。科学研究发现，超过19,000种不同类型的真菌可以引起植物病害，真菌造成的农作物损失已成为一个不可忽视的严重问题。例如，稻瘟病菌会给全世界带来约10-35％的收成损失；灰霉病菌会严重破坏200多种农作物，包括不同的水果和蔬菜，造成果实腐烂；立枯丝核病菌是一种土传真菌，侵害性非常强,破坏性大，寄主范围广，已知有160多种植物可被侵染，由真菌引起的农作物损失对社会经济造成了严重的损失。目前，控制农作物真菌危害的最有效方法仍然是化学杀菌剂的普遍使用，然而使用化学杀菌剂引起的不利影响已经出现，例如果蔬农残，环境污染以及耐药性的产生，因此，寻找更为高效、低毒的杀菌剂成为当务之急。天然生物碱是生物在进化过程中与多种靶标相互作用产生的代谢产物，资源丰富，易于降解，对环境和非靶标生物的影响较小。通过结构修饰和简化从天然产物中寻找先导化合物已证明了其巨大的潜力和成功。奎宁(Quinine)，俗称金鸡纳霜，也称为金鸡纳碱，是从茜草科植物金鸡纳树(Cinchonaledgeriana(Howard)MoensexTrim)及其同属植物的树皮中分离得到的主要生物碱。课题组在前期研究奎宁结构简化(J.Agric.FoodChem.2019,67,11340-11353)时，发现2,8-双(三氟甲基)-4-羟基喹啉在防治油菜菌核病菌、立枯丝核病菌和小麦赤霉病菌方面表现了良好的抑制活性，具有进一步进行结构修饰从而获得活性化合物的潜力。基于以上发现，本专利技术将进一步对2,8-双(三氟甲基)-4-羟基喹啉的4位羟基进行结构优化，引入苯基哌嗪、苯胺、苯肼、苯腙、杂原子二唑环、双酰肼、磺酰肼、肉桂酸和烷醇胺等结构，测定所合成的化合物对油菜菌核病菌、番茄灰霉病菌、小麦赤霉病菌、立枯丝核病的抗菌活性，以期发现活性优异的杀菌候选药物。
技术实现思路
本专利技术目的是针对现有技术存在的缺陷，为农业生产提供一种2,8-双(三氟甲基)-4-羟基喹啉衍生物的新用途，即2,8-双(三氟甲基)-4-羟基喹啉衍生物在制备和防治油菜菌核病菌、番茄灰霉病菌、小麦赤霉病菌和立枯丝核病中的用途。为实现上述目的，本专利技术提供了如下技术方法：一种制备和防治油菜菌核病菌、立枯丝核病菌、番茄灰霉病菌和小麦赤霉病菌的药物，其中含有治疗有效量的2,8-双(三氟甲基)-4-羟基喹啉衍生物a1～j2具有的结构式如化学式I所示：化学式I进一步地，本专利技术所述的2,8-双(三氟甲基)-4-羟基喹啉衍生物是按照文献(1)J.Med.Chem.2016,59,2362-2380；(2)Eur.J.Med.Chem.2017,125,890-901；(3)Molecules.2017,22,64；(4)J.Med.Chem.2016,59,6709-6728报道的合成方法获得的化合物，经硅胶柱层析等常规方法分离获得纯品，经核磁共振波谱、质谱鉴定等技术，确定了权利要求所述的2,8-双(三氟甲基)-4-羟基喹啉衍生物。经活性筛选结果表明，本专利技术所述的2,8-双(三氟甲基)-4-羟基喹啉衍生物对油菜菌核病菌、番茄灰霉病菌、小麦赤霉菌和立枯丝核病菌表现出一定的抑制作用，其中部分化合物表现出优异的抑制作用，可用于制备杀菌剂。为了更好地理解本专利技术，以下通过具体实施方式，对本专利技术的上述内容做进一步的详细说明。但不应将此理解为对本专利技术的限制。具体实施方式实施例1:a1的合成其具体合成操作如下：将2,8-双(三氟甲基)-4-羟基喹啉(3mmol)溶于适量的DMF中，再加入碳酸钾(4.2mmol)，在80摄氏度回流5h，TLC点板监测。反应结束后，将混合入加入到水中，并用乙酸乙酯进行萃取，用水洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干有机相，以石油醚/二乙为洗脱剂经柱层析纯化得到中间体1。将中间体1(2mmol)用少量THF溶解，再加入15mL的10％NaOH水溶液，在室温下搅拌反应4h，TLC点板监测。反应结束后，将混合物减压旋蒸除去THF，用稀盐酸调节pH至酸性，析出大量白色固体，抽滤得到固体并用水反复洗涤，干燥得到中间体2。将中间体2(0.85mmol)溶于15mL的二氯亚砜中，80摄氏度回流反应4h，反应结束后减压旋干得到白色中间体3。在冰浴条件下向二氯甲烷(30mL)溶液中加入苯基哌嗪(1.3mmol)，加入三乙胺(1.9mmol)，再缓慢滴加中间体3(0.85mmol)的二氯甲烷溶液，在冰浴条件下反应30min，然后室温继续反应3h，TLC点板监测。反应结束后，将混合入加入30mL水中，用二氯甲烷萃取，用水洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干有机相得到固体，以石油醚/二乙为洗脱剂经柱层析纯化得到白色固体a1。产率：76％；白色固体；1HNMR(400MHz,CDCl3-d6)δ:8.32(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),8.11(d,J＝6.8Hz,1H),7.21(t,J＝6.2Hz,1H),7.05(s,1H),6.93(d,J＝7.8Hz,2H),6.85-6.78(m,3H),5.02(s,2H),3.94-3.73(m,8H).m/z:C23H19F6N3O2：484.13[M+H]+。实施例2:a2的合成实验步骤与实施例1同，仅以1-(4-甲氧基苯基)哌嗪代替苯基哌嗪。产率：65％；白色固体；1HNMR(400MHz,CDCl3-d6)δ:8.51(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),8.15(d,J＝7.3Hz,1H),7.68(t,J＝7.9Hz,1H),7.14(s,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),6.88-6.80(m,2H),5.07(s,2H),3.91-3.71(m,8H),3.12(s,3H).m/z:C24H21F6N3O3：514.14[M+H]+。实施例3:a3的合成实验步骤与实施例1同，仅以1-(4-氟基苯基)哌嗪代替苯基哌嗪。产率：69％；白色固体；1HNMR(400MHz,CDCl3-d6)δ:8.50(d,J＝8.4Hz,1H),8.15(d,J＝7.3Hz,1H),7.68(t,J＝7.9Hz,1H),7.25(d,J＝5.3Hz,2H),7.13(s,1H),6.87-6.78(m,2H),5.07(s,2H),3.79(dt,J＝41.1,5.1Hz,4H),3.12(dt,J＝42.3,4.8Hz,4H).m/z:C23H18F7N3O2：502.13[M+H]+。实施例4:a4的合成实验步骤与实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.本专利技术涉及一种2,8-双(三氟甲基)-4-羟基喹啉衍生物在制备和防治农业病害中的应用，是2,8-双(三氟甲基)-4-羟基喹啉衍生物的新用途。/n

【技术特征摘要】
1.本发明涉及一种2,8-双(三氟甲基)-4-羟基喹啉衍生物在制备和防治农业病害中的应用，是2,8-双(三氟甲基)-4-羟基喹啉衍生物的新用途。


2.根据权利要求1所述的2,8-双(三氟甲基)-4-羟基喹啉衍生物a1-j2具有的结构式如化学式I所示：











3.根据权利要求2所述的一种2,8-双(三氟甲基)-4-羟基喹啉衍生物中任一化合物在制备和防治油菜菌核病菌引起的病害...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘映前，马鲲原，陈永甲，张智军，尹晓丹，王仁轩，李虎，杜莎莎，贺颖慧，吴天琳，赵文斌，梁宏杰，杨程杰，
申请(专利权)人：兰州大学，
类型：发明
国别省市：甘肃;62