1,3,4-噻二唑苯基呋喃硫代甲酸酯类化合物在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种1,3,4‑噻二唑苯基呋喃硫代甲酸酯类化合物在制备α‑葡萄糖苷酶抑制剂中的应用。本发明专利技术1,3,4‑噻二唑苯基呋喃硫代甲酯类化合物对α‑葡萄糖苷酶抑制活性十分显著，明显优于对照药物阿卡波糖，IC

【技术实现步骤摘要】
1,3,4-噻二唑苯基呋喃硫代甲酸酯类化合物在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂中的应用
本专利技术属于化学医药
更具体地，涉及1,3,4-噻二唑苯基呋喃硫代甲酸酯类化合物在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂中的应用。
技术介绍
糖尿病是一种由胰岛素抵抗或胰岛素分泌不足导致的以高血糖为特征的慢性代谢紊乱综合征。近年来，世界上糖尿病人数逐年增多，据国际糖尿病联合会(IDF)2019年发布的最新消息显示，每11位成人中就有2个糖尿病患者，而且2019年中国糖尿病患者人数位居榜首，达1.164亿，其中90％以上为II型糖尿病患者。II型糖尿病病症主要为胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗，发病前期由于肝脏葡萄糖生成增多和外周葡萄糖的摄取减少，最后导致高血糖。到目前为止，该病没有可以根治的特效药，所以口服降糖药控制餐后血糖才是关键。α-葡萄糖苷酶(α-glucosidase)能水解1,4-α-糖苷键，主要用于消化食物中的麦芽糖和蔗糖，食物在小肠中只有与该酶结合才能被消化吸收而导致血糖升高，所以口服一些α-葡萄糖苷酶抑制剂能延缓食物多糖分解为葡萄糖，从而减慢人体对葡萄糖的吸收，降低餐后血糖。因此，α-葡萄糖苷酶抑制剂是用于治疗II型糖尿病的一类特效药物，然而市场上的一些α-葡萄糖苷酶抑制剂，比如阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇这3种降糖药存在一定的副作用，比如阿卡波糖、伏格列波糖被吸收进入体内，对肝脏会造成损伤，需定期检测肝功，而合用其它降糖药时可能会发生低血糖，如患者发生低血糖时必须静脉注射或口服葡萄糖，这会给患者带来很多不便。因此，筛选α-葡萄糖苷酶抑制剂并将其应用于临床具有极大的发展前景。1,3,4-噻二唑苯基呋喃硫代甲酯类化合物是一种含5-苯基-2-呋喃结构的衍生物，就其结构而言，呋喃环富含电子基团，能很容易和许多生物大分子形成分子间氢键，因此含5-苯基-2-呋喃结构的化合物具有多种生物学活性，例如抗菌、抗肿瘤、抗炎、抗虫等，但该类化合物是否有α-葡萄糖苷酶抑制活性尚未有相关研究。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷和不足，提供一种1,3,4-噻二唑苯基呋喃硫代甲酸酯类化合物在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂中的应用。本专利技术上述目的通过以下技术方案实现：1,3,4-噻二唑苯基呋喃硫代甲酯类化合物在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂中的应用，所述化合物的结构如式(I)所示：式(I)中，所述R1为苯环上的取代基，其数量可以是一个或多个，所述R1任选自氢、卤素、硝基、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；所述R2任选自氢、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基。本专利技术1,3,4-噻二唑苯基呋喃硫代甲酯类化合物对α-葡萄糖苷酶抑制活性是首次被报道，而且抑制活性十分显著，IC50值远小于阳性对照-阿卡波糖的IC50值。在预防或治疗由α-葡萄糖苷酶引发的相关疾病药物及其药物的研发方面具有广阔的应用前景。优选地，所述1,3,4-噻二唑苯基呋喃硫代甲酯类化合物R1数量可以是一个或多个，R1任选自氢、氟、氯、溴、硝基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基；其中，所述氟、氯、溴的数量可以是多个；R2任选自氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基。优选地，所述1,3,4-噻二唑苯基呋喃硫代甲酯类化合物R1任选自氢、2-氯、3-氯、4-氯、2-氟、3-氟、4-氟、2-硝基、3-硝基、4-硝基、4-溴、4-甲基、4-甲氧基、2,4-二氟、2,6-二氟；R2任选自氢、甲基。更优选地，所述1,3,4-噻二唑苯基呋喃硫代甲酯类化合物R1选自氢、3-氯、3-氟、4-甲基、4-甲氧基、4-硝基；R2为氢。本专利技术同时还保护一种α-葡萄糖苷酶抑制剂，包含有1,3,4-噻二唑苯基呋喃硫代甲酯类化合物或其药学上可接受的盐，其中所述1,3,4-噻二唑苯基呋喃硫代甲酯类化合物的结构如式(I)所示：式(I)中，所述R1为苯环上的取代基，其数量可以是一个或多个，所述R1任选自氢、卤素、硝基、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；所述R2任选自氢、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基。优选地，所述抑制剂的剂型可为粉剂、可湿性粉剂、颗粒剂、水分散粒剂、悬浮剂、乳油、微乳剂或水剂。本专利技术同时还保护1,3,4-噻二唑苯基呋喃硫代甲酯类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗α-葡萄糖苷酶相关疾病药物中的应用。优选地，所述α-葡萄糖苷酶相关疾病为II型糖尿病。本专利技术同时还保护1,3,4-噻二唑苯基呋喃硫代甲酯类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分与一种或多种药用赋形剂组成的药物组合物。与现有技术相比，本专利技术有如下有益效果：本专利技术1,3,4-噻二唑苯基呋喃硫代甲酯类化合物对α-葡萄糖苷酶抑制活性是首次被报道，且抑制活性十分显著，甚至明显优于对照药物阿卡波糖，是一类新的α-葡萄糖苷酶抑制剂。该类化合物可作为α-葡萄糖苷酶抑制剂，用于预防或治疗由α-葡萄糖苷酶引发的相关疾病，如II型糖尿病，具有重要的药用价值和广泛的应用前景。附图说明图1为1,3,4-噻二唑苯基呋喃硫代甲酯类化合物和阿卡波糖对α-葡萄糖苷酶的浓度依赖抑制曲线；图2为阿卡波糖和1,3,4-噻二唑苯基呋喃硫代甲酯类衍生物14和阿卡波糖对α-葡萄糖苷酶的抑制类型图；图3抑制剂14与α-葡萄糖苷酶对接模拟图。具体实施方式以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本专利技术，但实施例并不对本专利技术做任何形式的限定。除非特别说明，本专利技术采用的试剂、方法和设备为本
常规试剂、方法和设备。除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。其中，本专利技术α-葡萄糖苷酶为商业酶，源自酿酒酵母，购自Sigma-Aldrich(货号：G0660)。实施例1微孔板法筛选α-葡萄糖苷酶抑制剂(1)酶的准备：精密称取购买的α-葡萄糖苷酶2mg，用磷酸盐缓冲液(PBS)配制成2mg/mL(22.10U/mL)的母液，-20℃保存待用；每次实验时将酶液准备为0.15U/mL(如取2mg/mL的母液6μL加878μL的PBS即可)。(2)对硝基苯酚(PNP)标曲制作：配制1mM的PNP溶液(PBS溶解)，在96孔板中进行操作，每组做3个平行，分别加0、10、20、40、60、80μL1mM的PNP溶液，用PBS补齐至100μL，使用酶标仪分别测405nM波长下0min和30min的吸光度(期间反应在37℃下孵育30min)，然后利用Excel制作散点图，得到吸光度与PNP浓度的关系式为y＝3.2617x+0.0547，其中y为吸光度，x为PNP浓度，经单位转换和去除空白干扰，在μM浓度下吸光度与PNP浓度的关系式为y＝0.003262x。(3)α-葡萄糖苷酶抑制剂的筛选(抑制剂终浓度10μM)：抑制剂：将1,3,4-噻二唑苯基呋喃硫代甲酯类化合物(表1化合物1-化合物30)分别用二甲基亚砜(DMSO)配成浓度为0.1mM的溶液，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.1,3,4-噻二唑苯基呋喃硫代甲酯类化合物在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂中的应用，所述化合物的结构如式(I)所示：/n

【技术特征摘要】
1.1,3,4-噻二唑苯基呋喃硫代甲酯类化合物在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂中的应用，所述化合物的结构如式(I)所示：



式(I)中，所述R1为苯环上的取代基，其数量可以是一个或多个，所述R1任选自氢、卤素、硝基、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
所述R2任选自氢、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基。


2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述1,3,4-噻二唑苯基呋喃硫代甲酯类化合物R1数量可以是一个或多个，R1任选自氢、氟、氯、溴、硝基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基；
R2任选自氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基。


3.根据权利要求2所述应用，其特征在于，所述1,3,4-噻二唑苯基呋喃硫代甲酯类化合物R1任选自氢、2-氯、3-氯、4-氯、2-氟、3-氟、4-氟、2-硝基、3-硝基、4-硝基、4-溴、4-甲基、4-甲氧基、2,4-二氟、2,6-二氟；
R2任选自氢、甲基。


4.根据权利要求3所述应用，其特征在于，所述1,3,4-噻二唑苯基呋喃硫代甲酯类化合物R1任选自氢、3-氯、3-氟、4-甲基、4-甲氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔紫宁，王鸿，何敏，魏斌，李亚胜，
申请(专利权)人：华南农业大学，
类型：发明
国别省市：广东;44