本发明专利技术涉及基于以下的组合物：(a)糖胺聚糖或其混合物；(b)一种或更多种生育酚、三烯生育酚及其混合物；(c)选定的稳定剂。该组合物为溶液形式，上述试剂以特定浓度范围存在而相互之间没有进行正式的化学结合。组分(a)可以是例如透明质酸(HA)或其盐；组分(b)可以是聚醚包合物，例如环糊精，或脂肪酸与乳化剂的组合；组分(c)可以是α‑生育酚、β‑生育酚、γ‑生育酚、δ‑生育酚，α‑三烯生育酚、β‑三烯生育酚、γ‑三烯生育酚、δ‑三烯生育酚中的一种或更多种；优选地组分(c)是维生素E。在该组合物中，上述试剂强烈地合作以提供增强的和较稳定的粘弹性，得到对热处理例如热力灭菌、高压灭菌等具有较高抗性的产品。该组合物，任选地负载有药学上和/或美容学上的活性剂，有利地用于医疗或美容方法中。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】有助于软组织增大/增强的协同合作组合物、药物递送及相关领域
本专利技术涉及在医疗、外科手术和皮肤美学领域中有用的具有粘弹性的、任选地作为药物递送体系负载有活性成分的产品和组合物，以及用于增强和稳定该粘弹性的方法的领域。
技术介绍
滑膜关节是最多的关节，特别是在四肢中。在这些关节中，通过填充有称为滑液的既有粘性又有弹性的液体的腔连接骨骼。滑液负责关节的运作和保护。在滑液中有高浓度的高分子量糖胺聚糖，例如透明质酸、硫酸软骨素等。具体地，透明质酸(HA)起冲击吸收剂的作用，并为关节提供必要的润滑，并且它减少运动骨骼的摩擦力从而减少磨损。在炎性疾病例如骨关节炎或类风湿性关节炎中，高分子量HA被活性氧(ROS)降解，这降低了它的粘度和它的润滑性以及冲击吸收性能，导致关节运动恶化和疼痛，使得关节软骨之间的天然缓冲垫受磨损。当这种情况发生时，随着软骨的冲击吸收益处减少，关节的骨骼相互之间更近地摩擦。摩擦导致疼痛、肿胀、僵硬、运动能力下降，并且有时形成骨刺。虽然膝骨关节炎常常是一种进行性且不可逆的退行性过程，但是功能性改善和疼痛控制是合理的治疗目标。关节内注射透明质酸或其衍生物(粘性补充产品)是治疗膝骨关节炎使用最多的疗法之一，其目的是恢复滑液(SF)的弹性和粘性性能。SF粘弹性和关节功能有益的改善来自HA的固有粘弹性和其对滑膜细胞合成高分子量(HMW)HA潜在的刺激作用。此外，为了刺激健康HA的产生和促进关节区域的内稳态，通常有必要与HA粘性补充联合或作为HA粘性补充的替代而口服抗炎药物。然而，这类药物的持续使用导致严重的全身副作用。就使用粘性补充而言，主要的问题之一是通过增加HA的滞留时间来减少注射的次数。为了这个目的，进行化学改性或分子内和分子间的化学交联以稳定HA网络并改善粘弹性。这些方法往往能够损害HA生物学性能。就作为人体最大器官的皮肤而言，HA发挥着一系列重要作用：它可以将水固定在组织中从而改变皮肤容量和压缩性；作为由来自阳光的紫外线所产生的自由基的清除剂；影响细胞增殖、分化和组织修复。随着老化、伤口愈合和退行性疾病而观察到的HA变化进一步突出了其在皮肤中的重要性。例如，皮肤中HA浓度随着年龄降低，促使皱纹形成。近年来，透明质酸的溶液或水凝胶在用于皮肤年轻化的整容外科领域中引起了很大的兴趣。透明质酸(HA)或玻尿酸是广泛用于生物医疗应用的天然存在的线性聚糖。在过去的几年中，由于HA的重要性质例如亲水性、粘弹性和生物相容性、再吸收性能和可化学改性性能，其在生物材料领域的使用受到越来越多的关注。HA是由通过β-1-3-糖苷键和β-1-4-糖苷键连接的D-葡糖醛酸和N-乙酰-D-葡糖胺的重复二糖单元构成的糖胺聚糖。HA是哺乳动物皮肤中重要结构元件结缔组织的细胞外基质的主要成分，其以高浓度存在于滑膜关节液、眼睛的玻璃体液、透明软骨、椎间盘核和脐带中。HA在体内多种功能例如关节炎关节润滑、软组织粘弹性中起主要作用，其在许多生物学功能例如细胞迁移、细胞基质黏附和细胞组织中起关键作用。HA与特定细胞受体例如CD44和RHAMN相互作用。溶液中的HA分子表现为可以相互重叠并通过二级键相互作用的展开的随机缠绕物，产生呈现粘弹性的网络。可以进一步通过可以与HA协同相互作用的客体分子使该网络稳定，改善HA溶液的粘弹性和稳定性。环糊精是能够与各种药物形成包合物的环状寡糖，已知其改善疏水药物例如用作抗炎药的双氯芬酸(DF)的溶解度并防止其理化降解和酶解。环糊精(CD)是天然可用的环状寡糖且具有良好的生物相容性和生物降解作用。CD及其衍生物(α，β和γ-CD)是天然环状寡糖，由(α-1,4)-连接的α-D-吡喃葡萄糖单元构成。α，β和γ-CD分别由6、7和8个葡萄糖单元构成。CD的形状像截顶圆锥体，具有内部疏水空腔，被亲水外表面包围。由于它们的低毒性、出色的生物相容性和非免疫原性，CD已被广泛用于与各种亲脂性药物分子、芳香族化合物、离子、聚合物或任何合适的分子形成包合物。在包合物形成期间，药物(客体)分子被部分或完全地包封在其疏水空腔中，而非共价键合。大多数研究已经关注包合物的形成用于癌症治疗。在脂肪酸中，ω-3多不饱和脂肪酸(PUFA)具有免疫调节活性，它们在自碳链末端起第三个碳原子处具有双键(C＝C)。人体生理学涉及的三种ω-3脂肪酸是α-亚麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。ω-3多不饱和脂肪酸(PUFA)在脑功能以及正常生长和发育中起重要作用。它们也已经因为可能降低心脏病的风险而受欢迎。ω-3脂肪酸减少炎症，并可能有助于降低慢性疾病例如心脏病、癌症和关节炎的风险。维生素E(VE)是指一组脂溶性生物活性化合物包括生育酚(α-，β-，γ-和δ-生育酚)和三烯生育酚(α-，β-，γ-和δ-三烯生育酚)的统称。维生素E及其衍生物是强抗氧化剂，因为它们通过来自色满醇环上的苯酚基的供氢来清除脂质过氧自由基。因为它们具有相似的苯酚基部分，所有的维生素E形式均被认为具有强抗氧化活性。现有技术中描述了各种基于糖胺聚糖的产品，通常用作粘性补充的支持物(助剂)。例如，专利US9138405B2公开了制备任选地具有一种或多种其他天然存在的多糖和一种或多种多元醇包括山梨醇、甘露醇或其混合物的凝胶形式的HA制剂的方法，用来在关节退行性病变治疗中使用该制剂用于关节内注射。专利US9138405B2描述了一种包含透明质酸、金化合物和聚合物的组合物，其中所述金化合物抑制透明质酸的降解。该专利技术涉及增强植入的透明质酸材料的持续时间和活性。专利申请US20090143348A1公开了凝胶组合物和持续递送药物的方法，该组合物包含至少一种通过共价键接枝到HA上的目标溶质。该组合物对于美容和医疗应用、产品和使用及制备其的相关方法是有用的。专利申请US20030008817A1描述了能够恢复通过天然老化过程损伤的胶原组织的正常力学性能力的组合物，其包含HA和噻唑鎓(或其盐，或其组合)。制剂可以增加关节内的润滑，并为老化过程导致的结构和支撑物质被损伤或破坏的所述组织提供营养。广泛公开了包含高分子量透明质酸和一种或多种活性剂的用于治疗或美容用途的组合物。参见US专利申请系列号11/039,192；11/695,527；11/742,350；10/966,764；11/354,415和11/741,366。专利申请US20140038917A1公开了用于受试者的关节内关节的关节内空间施用的无菌可注射水性制剂，该制剂为凝胶形式，包含HA和多元醇，其中包含的多元醇和透明质酸或其盐之一的浓度比约为0.155至14，其中所述无菌可注射水性制剂适合用于以单剂量注射施用，并且具有等于或高于15Pa·s的零剪切速率黏度η0。专利申请US20060140988A1公开了包含HA与表面活性剂的组合物，其中该表面活性剂是含聚氧乙烯山梨醇酐的组合物、氧化丙烯和氧化乙烯的嵌段共聚物、衍生自氧化乙烯和氧化丙烯与乙二胺加成的嵌段共聚物、聚乙二醇或聚氧化乙烯。该专利技术涉及用于递送粘性补充剂的方法和贮库型乳剂组合物。本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种协同合作组合物，其为水溶液形式，包含：以溶液重量计，(a)重量浓度为0.01％至25％的糖胺聚糖或其混合物，(b)重量浓度为0.01％至25％的环糊精，(c)重量浓度为0.0001％至15％的一种或多种生育酚或三烯生育酚及其混合物，其中组分(a)、(b)和(c)相互之间不进行正式的化学结合。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180731 IT 1020180000076831.一种协同合作组合物，其为水溶液形式，包含：以溶液重量计，(a)重量浓度为0.01％至25％的糖胺聚糖或其混合物，(b)重量浓度为0.01％至25％的环糊精，(c)重量浓度为0.0001％至15％的一种或多种生育酚或三烯生育酚及其混合物，其中组分(a)、(b)和(c)相互之间不进行正式的化学结合。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述糖胺聚糖选自透明质酸或其盐、硫酸软骨素、软骨素钠、硫酸皮肤素或硫酸肝素。
3.根据权利要求1-2所述的组合物，其中所述透明质酸是具有不同平均分子量的两种或多种片段的形式，每种的分子量为40kDa至4000kDa。
4.根据权利要求1-3所述的组合物，其中所述透明质酸盐选自钠盐、钾盐、铵盐、钙盐、镁盐、锌盐和钴盐及其混合物。
5.根据权利要求1-4所述的组合物，其中所述环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、丙基-β-环糊精、羟丙基-β环糊精、羟丙基γ-环糊精、磺丁基-β-环糊精、磺丁基醚4-β环糊精、氨基或肼基-β-环糊精及其混合物。
6.根据权利要求1-5所述的组合物，其中所述生育酚选自α-，β-，γ-或δ-生育酚及其混合物。
7.根据权利要求1-6所述的组合物，其中所述三烯生育酚选自α-，β-，γ-或δ-三烯生育酚及其混合物。
8.根据权利要求1-7所述的组合物，其还包含药学或美容学活性剂。
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【专利技术属性】
技术研发人员：阿孙塔·博尔扎奇耶洛，毛里齐奥·帕柳卡，尼古拉·索利曼多，路易吉·尼古拉斯，
申请(专利权)人：阿尔特贡股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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