一种pH响应释药的可膨胀骨水泥的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种pH响应释药的可膨胀骨水泥的制备方法，首先，制备载药的(4‑甲酰基苯基)2‑甲基丙‑2‑烯酸酯单体，该载药单体在炎症周围的酸性环境中会释放抗生素；其次，通过聚合得到pH响应释药的水凝胶微球，将pH响应释药的水凝胶微球与聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥结合得到pH响应释药的可膨胀骨水泥。水凝胶微球在骨水泥内部形成三维网络，在植入人体后快速吸水膨胀，而通过三维水凝胶网络进行释药，可实现高的累积药物释放量；当炎症发生时，炎症周围环境呈酸性，抗生素通过三维网络释放；当炎症结束时，周围环境恢复至中性，剩余的抗生素再次与骨水泥中的(4‑甲酰基苯基)2‑甲基丙‑2‑烯酸酯结合，从而实现多次炎症治疗。

【技术实现步骤摘要】
一种pH响应释药的可膨胀骨水泥的制备方法
本专利技术属于生物医用材料制备
，具体涉及一种pH响应释药的可膨胀骨水泥的制备方法。
技术介绍
聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥是临床上最常用的骨水泥，被广泛用于椎体成形术和关节置换术。体积收缩和术后感染是假体失效的主要原因。目前，已有学者研究了可膨胀骨水泥，但其没有智能响应释药性能。国际上广泛研究了缓释抗生素的骨水泥，但这些骨水泥的药物缓释系统会导致大量抗生素在非炎症时期释放，而在炎症发生时释放亚抗菌浓度的抗生素使得细菌产生耐药性。因此，开发一种能在发生炎症时智能释放抗生素的可膨胀骨水泥是目前该领域的重要方向之一。中国专利《一种高膨胀倍率可注射吸水膨胀骨水泥及其制备方法》(申请号：CN201810735161.3，公开号：CN109053968A)公开了一种高膨胀倍率可注射吸水膨胀骨水泥及其制备方法，该可注射吸水膨胀骨水泥对骨水泥的固相和液相同时进行改性，具有了良好的可膨胀性能，但该骨水泥没有释放药物功能，无法解决术后感染的问题。中国专利《一种可注射型PMMA抗生素骨水泥及其制备方法》(申请号：CN201910470587.5，公开号：CN110101906A)公开了一种可注射型PMMA抗生素骨水泥及其制备方法，该可注射型PMMA抗生素骨水泥通过CMC-g-PAA与PMMA骨水泥混合制成，其具有可膨胀性和抗生素缓释性能，但无法实现在炎症发生时抗生素的智能释放。中国专利《一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥及其制备方法》(申请号：CN202010202009.6，公开号：CN111317861A)公开了一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥及其制备方法，该可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥由抗生素负载纳米核壳微球与PMMA骨水泥复合而成，具有了可膨胀性能与药物缓释性能，但其释放周期过长且无法实现智能释药，容易产生耐药性。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种pH响应释药的可膨胀骨水泥的制备方法，解决现有的可膨胀骨水泥无法进行智能释药的问题。本专利技术所采用的技术方案是，一种pH响应释药的可膨胀骨水泥的制备方法，具体按照以下步骤实施：步骤1，将(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯加入乙醇水溶液中，搅拌均匀，加入氨基糖苷类抗生素，进行反应，形成载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯单体；步骤2，在反应容器中加入甲基丙烯酸羟乙酯、载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯乙醇溶液、聚乙烯吡咯烷酮水溶液、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺水溶液和偶氮二异丁腈乙醇溶液，水浴加热，通氮气、搅拌，随后进行冷水浴以停止反应；步骤3，将步骤2所得样品浸泡在去离子水中，之后采用去离子水洗涤，冷冻干燥、球磨，得到pH响应释药的水凝胶微球；步骤4，将pH响应释药的水凝胶微球、聚甲基丙烯酸甲酯、硫酸钡混合均匀，得到pH响应释药的可膨胀骨水泥固相；步骤5，将甲基丙烯酸甲酯、N,N-二甲基对甲苯胺、对苯二酚混合均匀，得到pH响应释药的可膨胀骨水泥液相；步骤6，将pH响应释药的可膨胀骨水泥固相与可膨胀骨水泥液相混合、搅拌、固化后，得到pH响应释药的可膨胀骨水泥。本专利技术的特点还在于，步骤1中，氨基糖苷类抗生素与(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯的质量比为1：4～20；反应时间为3～15h；乙醇水溶液中乙醇与水的质量比为1:1；步骤1中，氨基糖苷类抗生素为硫酸庆大霉素、硫酸新霉素、硫酸妥布霉素、硫酸链霉素、硫酸卡那霉素中的任意一种。步骤2中，将聚乙烯吡咯烷酮水溶液由聚乙烯吡咯烷酮和去离子水混合而成；N,N’-亚甲基双丙烯酰胺水溶液由N,N’-亚甲基双丙烯酰胺和去离子水混合而成；载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯乙醇水溶液由载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯单体和无水乙醇及去离子水混合而成；偶氮二异丁腈乙醇溶液由偶氮二异丁腈和无水乙醇混合而成；去离子水的总质量与无水乙醇的总质量之比为3～7：1；甲基丙烯酸羟乙酯和载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯单体的总质量与去离子水和无水乙醇的总质量之比为1：3～7；甲基丙烯酸羟乙酯与载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯单体的质量之比为1～3：2；聚乙烯吡咯烷酮、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺、偶氮二异丁腈的质量与甲基丙烯酸羟乙酯和载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯单体的总质量之比为0.2～1：0.2～1：0.2～1：10。步骤2中，加热温度为60～80℃；搅拌时间为1～5h；冷水浴温度为2～10℃；冷水浴时间为1～5h。步骤3中，浸泡时间为1～5天，洗涤次数为3～7次；冷冻干燥温度为-20℃～-40℃；冷冻干燥时间为24～36h；球磨转速为300～420转/分钟，球磨时间为6～30h。步骤4中，pH响应释药的水凝胶微球、聚甲基丙烯酸甲酯、硫酸钡的质量比为2.5～4.5：5.4～6.6：0.1～0.9。步骤5中，甲基丙烯酸甲酯、N,N-二甲基对甲苯胺、对苯二酚的质量比为97.5～99.5：0.4～2：0.1～0.5。步骤6中，可膨胀骨水泥固相与可膨胀骨水泥液相的固液比为0.4～2g：1ml，搅拌时间为1～5min，固化时间为1～5h。本专利技术的有益效果是：本专利技术一种pH响应释药的可膨胀骨水泥的制备方法，解决现有的可膨胀骨水泥无法进行智能释药的问题。该方法制备的pH响应释药的可膨胀骨水泥由于水凝胶微球在骨水泥内形成三维网络，植入人体后会快速膨胀，在炎症发生时的酸性pH条件下会通过水凝胶的三维网络智能响应释药，通过三维水凝胶网络还可实现高的累积药物释放量。在炎症发生时，由于炎症周围环境pH值的降低，使得pH响应释药的可膨胀骨水泥响应释放抗生素进行消炎；在炎症结束时，周围环境恢复至中性，此时骨水泥会停止释药，很好地实现抗生素的智能释放，防止细菌耐药性的产生。骨水泥中剩余的抗生素可用于下一次炎症治疗，具有多次炎症治疗的优点，在临床上具有较好的应用前景。具体实施方式下面结合具体实施方式对本专利技术进行详细说明。本专利技术一种pH响应释药的可膨胀骨水泥的制备方法，具体按照以下步骤实施：步骤1，制备载药单体：将(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯加入乙醇水溶液中，搅拌均匀，随后加入氨基糖苷类抗生素，进行反应，形成载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯单体；氨基糖苷类抗生素与(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯的质量比为1：4～20；反应时间为3～15h；乙醇水溶液中乙醇与水的质量比为1:1；氨基糖苷类抗生素为硫酸庆大霉素、硫酸新霉素、硫酸妥布霉素、硫酸链霉素、硫酸卡那霉素中的任意一种。步骤2，将聚乙烯吡咯烷酮、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺分别溶于去离子水中，将偶氮二异丁腈溶于无水乙醇中；在反应容器中加入甲基丙烯酸羟乙酯、载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯乙醇水溶液、聚乙烯吡咯烷酮水溶液、N,N’-亚甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种pH响应释药的可膨胀骨水泥的制备方法，其特征在于，具体按照以下步骤实施：/n步骤1，将(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯加入乙醇水溶液中，搅拌均匀，加入氨基糖苷类抗生素，进行反应，形成载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯单体；/n步骤2，在反应容器中加入甲基丙烯酸羟乙酯、载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯乙醇水溶液、聚乙烯吡咯烷酮水溶液、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺水溶液和偶氮二异丁腈乙醇溶液，水浴加热，通氮气、搅拌，随后进行冷水浴以停止反应；/n步骤3，将步骤2所得样品浸泡在去离子水中，之后采用去离子水洗涤，冷冻干燥、球磨，得到pH响应释药的水凝胶微球；/n步骤4，将pH响应释药的水凝胶微球、聚甲基丙烯酸甲酯、硫酸钡混合均匀，得到pH响应释药的可膨胀骨水泥固相；/n步骤5，将甲基丙烯酸甲酯、N,N-二甲基对甲苯胺、对苯二酚混合均匀，得到pH响应释药的可膨胀骨水泥液相；/n步骤6，将pH响应释药的可膨胀骨水泥固相与可膨胀骨水泥液相混合、搅拌、固化后，得到pH响应释药的可膨胀骨水泥。/n

【技术特征摘要】
1.一种pH响应释药的可膨胀骨水泥的制备方法，其特征在于，具体按照以下步骤实施：
步骤1，将(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯加入乙醇水溶液中，搅拌均匀，加入氨基糖苷类抗生素，进行反应，形成载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯单体；
步骤2，在反应容器中加入甲基丙烯酸羟乙酯、载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯乙醇水溶液、聚乙烯吡咯烷酮水溶液、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺水溶液和偶氮二异丁腈乙醇溶液，水浴加热，通氮气、搅拌，随后进行冷水浴以停止反应；
步骤3，将步骤2所得样品浸泡在去离子水中，之后采用去离子水洗涤，冷冻干燥、球磨，得到pH响应释药的水凝胶微球；
步骤4，将pH响应释药的水凝胶微球、聚甲基丙烯酸甲酯、硫酸钡混合均匀，得到pH响应释药的可膨胀骨水泥固相；
步骤5，将甲基丙烯酸甲酯、N,N-二甲基对甲苯胺、对苯二酚混合均匀，得到pH响应释药的可膨胀骨水泥液相；
步骤6，将pH响应释药的可膨胀骨水泥固相与可膨胀骨水泥液相混合、搅拌、固化后，得到pH响应释药的可膨胀骨水泥。


2.根据权利要求1所述的一种pH响应释药的可膨胀骨水泥的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，氨基糖苷类抗生素与(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯的质量比为1：4～20；反应时间为3～15h；乙醇水溶液中乙醇与水的质量比为1:1。


3.根据权利要求1所述的一种pH响应释药的可膨胀骨水泥的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，氨基糖苷类抗生素为硫酸庆大霉素、硫酸新霉素、硫酸妥布霉素、硫酸链霉素、硫酸卡那霉素中的任意一种。


4.根据权利要求1所述的一种pH响应释药的可膨胀骨水泥的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，将聚乙烯吡咯烷酮水溶液由聚乙烯吡咯烷酮和去离子水混合而成；N,N’-亚甲基双丙烯酰胺水溶液由N,N’-亚甲基双丙烯酰胺和去离子水混合而成；载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯乙醇水溶液由载...

【专利技术属性】
技术研发人员：汤玉斐，蒋吓树，吴子祥，孙雅妮，魏敏，赵康，谭权昌，
申请(专利权)人：西安理工大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61