骨移植替代物及其制造方法技术

本发明专利技术涉及制备包含三维多孔结构的合成的生物可降解骨移植物的方法，用于所述方法的组分的配方，通过所述方法产生的合成的生物可降解骨移植物；以及包括使用所述骨移植物的手术方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】骨移植替代物及其制造方法
本专利技术涉及制备包含三维多孔结构的合成的生物可降解骨移植物的方法，用于所述方法的组分的配方，通过所述方法产生的合成的生物可降解骨移植物，以及包括使用所述骨移植物的治疗/手术方法。
技术介绍
由骨肿瘤、疾病和创伤引起的骨缺损对整形外科和材料科学家来说是巨大的挑战。这类骨缺损导致骨结构中的空隙。骨通常可以完全再生，但是除非缺损空间很小，否则在生长过程中需要某些形式的支架来支撑它。因此，骨缺损的修复需要一种必须能够支持缺损部位的骨再生的空隙填充材料。骨组织再生需要生物活性支架或骨移植替代物来引导沉积新的骨基质以形成骨的功能性成骨细胞。支架的多孔结构模仿骨结构，对骨再生的成功至关重要。用于骨移植的最合适的材料是从患者自身收集的骨组织。这称为自体(autologous)或自生(autogenous)骨移植物。然而，从患者收集自体骨移植物存在重大挑战。首先，患者的可用来收获自体骨移植物的可用供体部位是受限的。另外，自体骨移植物的收获需要额外的手术。已经表明，这种手术可以在供体部位引起发病。同种异体骨移植物代表了替代选项，它们可以存储在骨库中，供以后使用，但不幸的是，同种异体骨移植物的可用性不仅受到限制，而且还具有通过病毒或细菌传播疾病的潜在风险。已知通常在称为异种骨移植的过程中使用生物来源的材料来产生骨移植替代物，作为自体骨移植物的替代选项。可以使用诸如牛多孔脱矿质骨或脱矿质骨基质(demineralizedbonematrix,DBM)等基质。但是，这些材料在植入患者体内时也存在疾病转移的风险以及免疫应答。已经采用去质子化和脱脂来降低抗原反应，但是已经证明这是以材料的骨诱导能力为代价的。目前，可合成的钙基骨移植替代物(bonegraftsubstitutes,BGS)，例如生物活性玻璃陶瓷、磷酸钙陶瓷(羟基磷灰石(HA)、β-磷酸三钙(TCP)或双相磷酸钙)可用于临床。这些材料具有生物相容性和骨传导性。在使用中，尽管尚未实现这些材料在再生方面的全部成功率，但已证明该材料可将再生性骨组织从缺损的周围引导向移植中心以填充并再生缺损。部分原因是连接孔和多孔结构对于有效的骨形成必不可少，但是陶瓷通常很脆，因此这些材料在不损害其机械性能的情况下不适合提供多孔结构。而且，有问题的是，这些材料有许多不是生物可降解的。例如，羟基磷灰石陶瓷不是生物可降解的：在临床试验中植入后的3-4年，β-磷酸三钙(β-TCP)几乎没有表现出吸收。由于移植物与宿主骨组织之间机械性能的差异，生物不可降解或生物降解缓慢的骨移植物可能会有产生应力的风险，并可能导致骨折。此外，在感染的情况下，体内残留的生物不可降解骨移植物可能是细菌生物膜形成的来源。使用珊瑚作为骨移植替代物是众所周知的。坚硬的珊瑚由无数个被其分泌的碳酸钙“骨架”黏合在一起的珊瑚虫形成。珊瑚的结构类似于松质骨的结构。珊瑚还具有生物相容性，并且具有骨传导性和可吸收性，还可以使骨结构完全再生。然而，在世界许多地方，商业上可获得的珊瑚受到限制，其供应有限，它的生长非常缓慢，因此非常昂贵。美国专利8,936,638使用了在特殊环境中养殖珊瑚的技术，该环境中添加了硅、硅酸钙、镁和磷酸盐等营养物质，一旦珊瑚得以收获和加工，就可以增强骨形成。但是，在养殖的珊瑚准备好使用之前，这是一个漫长的过程。因此，显而易见的是，由于以下因素之一或全部，当前的骨移植替代物不能完全令人满意：(1)资源有限；(2)过敏或疾病传播；(3)最佳孔径和连接性多孔结构；(4)合适的机械性能和/或(5)可控制的生物降解性能。因此，用于骨损伤修复和重建的骨移植替代物的需求并未得到满足，该替代物可以随着时间的推移而生物降解，仅将再生的骨留在其位置。材料可以生物降解而不在患者体内留下任何有毒残留物也很重要。同时，材料的结构必须在适当长的时期内保持存活以使骨完全再生。因此，除了生物可降解性本身之外，生物降解的时期也很重要。因此，我们在本文中公开了改进的骨移植替代物和使用三维打印工艺制备该替代物的方法，该替代物解决了上述问题，和/或总体上提供了改进。我们出乎意料地发现，使用具有给定黏度的无机和有机组合物的混合物，我们可以形成模仿珊瑚羟基磷灰石/碳酸钙的生物可降解骨替代物。我们还发现，该支架对于诸如人间充质干细胞(hMSC)等填充细胞(populatingcell)无毒，与组织具有生物相容性，并可以通过传导性骨发生修复骨缺损。此外，通过改变组成，除了其机械性能之外，还可以小心地控制骨支架的生物降解。最后，通过制造方法-打印工艺-可以小心地控制和限定孔径。
技术实现思路
根据本专利技术的第一方面，提供了制备合成的生物可降解骨移植替代物的方法，该方法包括：(a)以任何顺序混合碳酸钙、黏合材料和润湿剂和/或胶凝剂以制造水泥或浆料，其中黏合材料至少包含在至少所述润湿剂和/或胶凝剂存在的情况下发生反应以提供水泥或浆料的第一组分和第二组分；和(b)使(a)部分的水泥或浆料渗出(exude)成或压缩成适合起到骨移植物作用的形状。在本专利技术的优选方法中，以指定的顺序执行以下步骤：(a)将碳酸钙与黏合材料混合以提供粉末状混合物，其中黏合材料至少包含在润湿剂和/或胶凝剂存在的情况下发生反应以提供水泥或浆料的第一组分和第二组分；(b)将(a)部分的粉末状混合物与湿润剂和/或胶凝剂混合以制备水泥或浆料；(c)使用三维打印机将来自(b)部分的水泥或浆料的三维骨移植替代物(3D-BGS)打印到平台上。本文中提到的3D打印，也称为增材制造(additivemanufacturing,AM)和快速原型制作(RapidPrototyping)，包括诸如生物打印、选择性激光烧结和熔融沉积建模(fuseddepositionmodelling,FDM)等技术。这些技术能够基于3D计算机辅助设计(ComputerAidedDesign,CAD)模型产生复杂的实心或空心结构组件。3D打印方法可快速产生组件，而无需使用工具。在优选的实施方案中，三维打印机优选是生物打印机。生物打印机包括注射器，该注射器在受控条件下将混合物推过喷嘴，以建立三维结构。生物打印通过从喷嘴注入糊剂(paste)、凝胶、水泥或浆料，然后它们硬化以形成3D结构，来使用诸如3D生物绘图仪之类的设备。3D生物打印机可以用于打印具有选定的机械性能的多孔支架。3D生物打印机可用于打印具有选定机械性能的多孔支架。有利的是，与其他打印方法相比，已经发现，当使用生物打印时，不需要烧结或熔融，并且该方法能够仔细地控制结构中的连接孔和所需的孔径。还令人惊讶地发现，使用生物打印实现了机械强度的提高。如本领域技术人员应当理解的，碳酸钙可以从许多来源获得，并且可以用于本专利技术的方法中。在优选的实施方案中，碳酸钙可以是天然存在的或合成制造的。最理想的是，所述碳酸钙从天然来源获得，例如但不限于墨鱼骨。墨鱼骨的使用提供了便宜而又无穷尽的基质材料源，当与黏合材料组合使用时，其提供了类似于骨和珊瑚的化学和结构特性。在又一个优选本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备合成的生物可降解骨移植替代物的方法，其包括：/n(a)以任何顺序混合碳酸钙、黏合材料和润湿剂和/或胶凝剂，以制备水泥或浆料，其中所述黏合材料至少包含在至少所述润湿剂和/或胶凝剂存在的情况下发生反应以提供水泥或浆料的第一组分和第二组分；和/n(b)使(a)部分的所述水泥或浆料渗出成或压缩成适合起到骨移植物作用的形状。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180322 GB 1804594.81.制备合成的生物可降解骨移植替代物的方法，其包括：
(a)以任何顺序混合碳酸钙、黏合材料和润湿剂和/或胶凝剂，以制备水泥或浆料，其中所述黏合材料至少包含在至少所述润湿剂和/或胶凝剂存在的情况下发生反应以提供水泥或浆料的第一组分和第二组分；和
(b)使(a)部分的所述水泥或浆料渗出成或压缩成适合起到骨移植物作用的形状。


2.根据权利要求1所述的方法，其中，以指定的顺序执行下述步骤：
(a)将碳酸钙与黏合材料混合，以提供粉末状混合物，其中所述黏合材料至少包含在润湿剂和/或胶凝剂存在的情况下发生反应以提供水泥或浆料的第一组分和第二组分；
(b)将(a)部分的所述粉末状混合物与湿润剂和/或胶凝剂混合，以制备水泥或浆料；
(c)使用三维打印机将来自(b)部分的所述水泥或浆料的三维骨移植替代物(3D-BGS)打印到平台上。


3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述三维打印机是生物打印机。


4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述碳酸钙是天然存在的或合成制造的。


5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述碳酸钙以粉末形式提供。


6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所提供的碳酸钙按重量计为所述水泥的10-60％，包括其间的每个0.1％。


7.根据权利要求6所述的方法，其中，所提供的碳酸钙按重量计为所述水泥的20-50％，包括其间的每个0.1％。


8.根据权利要求7所述的方法，其中，所提供的碳酸钙的量按重量计为所述水泥的25-50％，包括其间的每个0.1％。


9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述碳酸钙可以是纳米颗粒或微粒的形式。


10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述纳米颗粒的直径为约10-999nm，包括其间的每个1nm整数；而所述微粒为1-30μm，包括其间的每个1μm整数。


11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述第一组分包含第一磷酸钙，且所述第二组分包含第二磷酸钙，其中所述第一组分的所述第一磷酸钙的钙与磷酸盐之比(Ca/P比)比所述第二成分的所述第二磷酸钙高。


12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述第一磷酸钙和/或第二磷酸钙选自：
磷酸四钙(Ca4(PO4)2O；TTCP)；
磷酸三钙(2Ca3(PO4)2；TCP)；
磷酸氢钙(CaHPO4)；
磷酸二氢钙(Ca(H2PO4)2；CDHP)；
二水磷酸二钙(CaHPO4.2H2O；DCP)，或
磷酸八钙(Ca8H2(PO4)6.5H2O；OCP)。


13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述第一磷酸钙和/或第二磷酸钙选自：
磷酸四钙(Ca4(PO4)2O；TTCP)；
磷酸三钙(2Ca3(PO4)2；TCP)；
磷酸氢钙(CaHPO4)；
磷酸二氢钙(Ca(H2PO4)2；CDHP)；
二水磷酸二钙(CaHPO4.2H2O；DCP)，或
磷酸八钙(Ca8H2(PO4)6.5H2O；OCP)，条件是当所述第一磷酸钙是TCP时，所述第二磷酸钙不是DCP，反之亦然。


14.根据权利要求11或12中任一项所述的方法，其中，所述第一磷酸钙是磷酸四钙(Ca4(PO4)2O；TTCP)，并且所述第二磷酸钙选自：
磷酸三钙(2Ca3(PO4)2；TCP)；
磷酸氢钙(CaHPO4)；
磷酸二氢钙(Ca(H2PO4)2；CDHP)；
二水磷酸二钙(CaHPO4.2H2O；DCP)，或
磷酸八钙(Ca8H2(PO4)6.5H2O；OCP)。


15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述第一磷酸钙是磷酸四钙(Ca4(PO4)2O；TTCP)，并且所述第二磷酸钙选自：
磷酸氢钙(CaHPO4)；
磷酸二氢钙(Ca(H2PO4)2；CDHP)；
二水磷酸二钙(CaHPO4.2H2O；DCP)，或
磷酸八钙(Ca8H2(PO4)6.5H2O；OCP)。


16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述黏合材料包含所述第一组分和第二组分，所提供的所述第一组分和第二组分按重量计为所述水泥的10-50％，包括其间的每个0.1％。


17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述第一组分和第二组分以固体形式提供，并以相对量一起混合和研磨，其中，所述第一组分与所述第二组分之比为约0.5-5.5。


18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述第一组分与所述第二组分之比为约1-1.5。


19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，(a)部分还包括混合添加剂，其中所述添加剂是影响黏度从而确保混合产品具有合适的流动性以流动但不至于使所述混合产品在渗出或压缩时不能保持形状的任何化合物。


20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述将添加剂提供于溶液或溶剂中。


21.根据权利要求19或20中任一项所述的方法，其中，所述添加剂或所述胶凝剂选自明胶、胶原、纤维素...

【专利技术属性】
技术研发人员：Z·夏，
申请(专利权)人：斯旺西大学，
类型：发明
国别省市：英国;GB