包含细菌菌株的组合物制造技术

本发明专利技术提供一种包含巨球菌属的细菌菌株的组合物，其用于治疗或预防自身免疫性或炎性病症或癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含细菌菌株的组合物
本专利技术涉及包含从哺乳动物消化道分离的细菌菌株的组合物以及此类组合物在治疗疾病中的用途的领域。
技术介绍
人类肠道被认为在子宫中是无菌的，但是在出生之后它立即暴露于各种各样的母体和环境微生物。然后，发生动态时间段的微生物定殖和演替，受诸如分娩方式、环境、饮食和宿主基因型的因素影响，这些因素都影响肠道微生物群的组成，特别是在生命早期。随后，微生物群稳定化并且变得成人化(adult-like)[1]。人类肠道微生物群含有超过500-1000种不同的种系型(phylotype)，它们基本上属于两种主要的细菌分类：拟杆菌门和厚壁菌门[2]。由人类肠道的细菌定殖产生的成功的共生关系已产生各种各样的代谢、结构、保护和其他有益的功能。所定殖的肠道的代谢活动增强确保了原本难以消化的膳食组分被降解，同时释放出副产物，从而为宿主提供重要的营养物质来源。同样，肠道微生物群的免疫学重要性受到公认并且在无菌动物中被例证，所述无菌动物的受损免疫系统在引入共生细菌之后得到功能重建[3-5]。微生物群组成的动态变化已在肠胃病症诸如炎性肠病(IBD)中有所记载。例如，梭菌(Clostridium)聚类XIVa细菌的水平在IBD患者中降低，而大肠杆菌(E.coli)的数量增加，从而表明肠道内共生生物和病原生物平衡的变化[6-9]。有趣的是，这种微生物生态失调还与T效应细胞群的失衡相关联。在认识到某些细菌菌株对于动物肠道可能具有的潜在积极作用之后，已提出各种菌株供用于治疗各种疾病(参见，例如[10-13])。另外，已提出某些菌株，主要包括乳杆菌(Lactobacillus)和双歧杆菌(Bifidobacterium)菌株，供用于治疗与肠不直接相关的各种炎性和自身免疫性疾病(关于综述参见[14]和[15])。然而，不同疾病与不同细菌菌株之间的关系以及特定细菌菌株对于肠道和在全身水平下以及对于任何特定类型的疾病的准确作用并未被良好地表征。在本领域中需要治疗疾病的新方法。还需要表征肠道细菌的潜在作用，以便可以开发出使用肠道细菌的新疗法。Ahmed等(已提交给FrontiersCellularNeuroscience)考虑了源自肠道微生物群的细菌菌株的体外表征。
技术实现思路
本专利技术已开发了包含巨球菌(Megasphaera)属的细菌菌株的新组合物，其可用于治疗和预防自身免疫性和炎性疾病以及癌症，特别是由组蛋白脱乙酰酶(HDAC)活性介导的自身免疫性和炎性疾病以及癌症。本专利技术人已认识到来自巨球菌属的细菌菌株可以有效降低组蛋白脱乙酰酶活性。已显示组蛋白脱乙酰酶介导各种自身免疫性或炎性疾病和病状中的病理症状，包括但不限于移植物抗宿主病(GVHD)和炎性肠病(诸如溃疡性结肠炎和克罗恩病(Crohn’sdisease))。如实施例中所述，在疾病模型中，包含马氏巨球菌(Megasphaeramassiliensis)的组合物的施用降低组蛋白脱乙酰酶的活性。专利技术人还已确定，用马氏巨球菌进行的治疗可以减少促炎分子诸如NFκB和IL-6被LPS活化。专利技术人已经确定，在体外用马氏巨球菌进行的治疗可以减少脂质过氧化，这可以帮助减少细胞死亡和细胞凋亡。专利技术人还已确定，马氏巨球菌可以产生能够减轻炎症和氧化应激的吲哚。HDAC活性还与多种癌症的病理机制相关联。因此，抑制HDAC活性在癌症治疗中可以是治疗上有益的。因此，本专利技术的组合物在癌症，特别是至少部分地由HDAC活性介导的癌症的治疗或预防中可以具有多效性益处。在一些实施方案中，本专利技术的组合物用于治疗或预防癌症，诸如前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、肝癌或胃癌，具体地说其中癌症是由提高的HDAC活性介导的。专利技术人已经确定，用来自巨球菌属的细菌菌株进行的治疗可以降低HDAC的活性，这可以在治疗由HDAC活性介导的疾病中提供临床益处。在一些实施方案中，已发现本专利技术的组合物对降低I类HDAC活性特别有益。在某些实施方案中，本专利技术的组合物可以降低HDAC1、HDAC2或HDAC3的活性。I类HDAC被普遍表达并且最常见位于细胞核中。I类HDAC使组蛋白赖氨酸残基脱乙酰化，以恢复组蛋白的正电荷，从而增加组蛋白与DNA之间的静电结合。因此，HDAC的活性增加了染色质紧实度，从而导致基础DNA序列的基因表达下调。因此，在某些实施方案中，本专利技术的组合物可以用于调节靶基因表达。HDAC通过修饰非组蛋白的蛋白靶点还具有额外的调节作用。抑制非组蛋白的蛋白靶点的乙酰化可对治疗或预防与受染色质形态控制的基因表达不直接相关的其他方面的疾病有益。专利技术人还证明，包含巨球菌属的细菌菌株的组合物上调了血清素转运体(SERT)基因SLC6A4的表达。SERT由肠壁的上皮细胞表达，并从间隙空间中去除血清素。在一些文献参考[16]中已报道血清素在某些情况下，例如在胃肠道中可具有促炎作用。因此，本专利技术的组合物可用于治疗炎性病症，特别是炎性肠病，诸如克罗恩病或溃疡性结肠炎。在某些实施方案中，本专利技术的组合物通过增加胃肠道中的血清素转运，例如通过上调血清素转运体(SERT)基因SLC6A4的表达来用于治疗炎性肠病。在特定实施方案中，本专利技术提供一种包含巨球菌属的细菌菌株的组合物，其用于治疗或预防疾病或病状的方法，所述疾病或病状选自由以下组成的组：炎性或自身免疫性疾病，诸如哮喘、关节炎、银屑病、糖尿病、同种异体移植物排斥、移植物抗宿主病，或炎性肠病，诸如克罗恩病或溃疡性结肠炎；或癌症，诸如前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、肝癌或胃癌。来自巨球菌属的细菌菌株所显示的对HDAC活性的作用可为由HDAC活性介导的疾病和病状(诸如上文列出的那些)提供治疗益处。在某些实施方案中，本专利技术的组合物可在治疗具有HDAC表达增加的疾病或病状中提供治疗益处。在某些实施方案中，本专利技术的组合物可在治疗具有HDAC活性提高的疾病或病状中提供治疗益处。在一些实施方案中，本专利技术提供一种包含马氏巨球菌菌种的细菌菌株的组合物，其用于治疗或预防由HDAC活性介导的炎性或自身免疫性疾病的方法。在一些实施方案中，本专利技术的组合物可用于治疗或预防由HDAC活性介导的炎性或自身免疫性疾病的症状。专利技术人已经确定，本专利技术的菌株抑制HDAC活性。组蛋白乙酰化和脱乙酰化是基因表达的重要表观遗传调控因子。组蛋白乙酰化失衡涉及诸如以下的炎性或自身免疫性疾病的发病机理：哮喘、关节炎、银屑病、糖尿病、同种异体移植物排斥、移植物抗宿主病，或炎性肠病，诸如克罗恩病或溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，本专利技术提供一种包含巨球菌属的细菌菌株的组合物，其用于治疗或预防由HDAC活性介导的炎性肠病的方法。已显示抑制HDAC活性抑制胃肠道中促炎细胞因子的产生。因此，本专利技术的组合物可用于治疗炎性疾病。具体地讲，本专利技术的组合物可用于治疗或预防与结肠促炎细胞因子发病机理增加相关联的病状。在一些实施方案中，本专利技术的组合物用于治疗或预防炎性肠病。在一些实施方案中，本专利技术的组合物用于治疗或预防溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，本专利技术的组合物用于治疗或预防克罗恩病。在某些实施方案中，本专利技术提供一种本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包含巨球菌属的细菌菌株的组合物，其用于治疗或预防自身免疫性或炎性病症或癌症。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180511 EP 18171893.3;20180615 EP 18178136.0;20181.一种包含巨球菌属的细菌菌株的组合物，其用于治疗或预防自身免疫性或炎性病症或癌症。


2.如权利要求1所述的组合物，其用于治疗哮喘、关节炎、银屑病、糖尿病、同种异体移植物排斥、移植物抗宿主病，炎性肠病，诸如克罗恩病或溃疡性结肠炎；或前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、肝癌或胃癌。


3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其用于治疗或预防由I类HDAC活性介导的疾病或病状。


4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其用于在治疗由I类HDAC活性介导的病状中选择性抑制I类HDAC活性的方法。


5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于在由HDAC1、HDAC2或HDAC3活性介导的疾病或病状中选择性抑制HDAC1、HDAC2或HDAC3。


6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其用于具有HDAC活性升高的患者。


7.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述细菌菌株具有与巨球菌属的细菌菌株的16SrRNA序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％同一性的16SrRNA序列。


8.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述细菌菌株具有与SEQIDNO:14、15、16、17或18中的任一者具有至少95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％同一性的16srRNA基因序列，或者其中所述细菌菌株具有由SEQIDNO:14、15、16、17或18中的任一者表示的16sr...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊姆克·伊丽莎白·马尔德，苏阿德·艾哈迈德，安娜·埃托尔，莎拉·安妮·瑞德，特德·迪南，约翰·克赖恩，
申请(专利权)人：四D制药研究有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB