一种TRPV3小分子变构抑制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种TRPV3小分子变构抑制剂及其制备方法，其中所述小分子抑制剂包括通式(Ⅰ)和通式(Ⅱ)所示化合物或其药学上可接受的盐：其中，X取自N或C；Y选自(CH

【技术实现步骤摘要】
一种TRPV3小分子变构抑制剂及其制备方法
本专利技术涉及一种化合物及其制备方法，具体为一种TRPV3小分子变构抑制剂及其制备方法。
技术介绍
瞬时受体电位(TRP)通道作为非选择性阳离子通道家族，1969年由Cosen等人在果蝇感光细胞中首次发现。哺乳动物TRP通道共有28个成员，根据氨基酸序列同源性分为7个亚群:TRPC(Canonical)、TRPV(Vanilloid)、TRPM(Melastatin)、TRPP(Polycystin)、TRPA(Ankyrin)、TRPML(Mucolipin)和TRPN(NOMPC-like)。这些通道通过各种各样的机制被激活，并参与几乎所有的感官形态。瞬时受体电位的香草类家族(TRPV)由六个离子通道组成:TRPV1-TRPV6。其中TRPV1/2/3/4为对Ca2+渗透率适宜的温度敏感通道，TRPV5/6为对Ca2+高选择性的通道。与TRPV家族中研究最多的成员TRPV1相比，TRPV3由于缺乏有效且选择性的激动剂或抑制剂而发展缓慢。随着TRPV3低温电子显微镜结构的分析，为TRPV3的研究提供了新的机会。然而最初的大多数TRPV3抑制剂是天然产物，有效剂量大，可能导致严重的副作用。随后，Glenmark、HydraBiosciences和Abbvie三家公司开始开发TRPV3小分子抑制剂，但现有的TRPV3抑制剂仍然存在结构种类少，发展缓慢等问题。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术的目的是提供一种TRPV3小分子变构抑制剂。本专利技术的另一个目的是提供该抑制剂的制备方法。技术方案：本专利技术所述的TRPV3小分子变构抑制剂，包含如通式(I)或通式(Ⅱ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，X选自N或C；Y选自(CH2)或(CO)；R2选自氢、卤素；R4取自C1-C8烷基、C3-C8环烷基、萘环、金刚烷基、吗啉、4-(甲基磺酰基)哌嗪、4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；R1、R3分别独立选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基、C4-C8杂环基。优选的，所述的TRPV3小分子变构抑制剂，其中：R1选自氢、甲氧基(-OCH3)、三氟甲基(-CF3)；R3选自三氟甲基(-CF3)、氰基(-CN)；R4选自C1-C3烷基、环己烷、萘环、金刚烷基、吗啉、4-(甲基磺酰基)哌嗪、4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。所述的TRPV3小分子变构抑制剂，所述化合物选自I-1至I-33：所述的TRPV3小分子变构抑制剂的制备方法，包括方案1、方案2或方案3的反应步骤：方案1：由中间体ⅠA与中间体ⅠB在碱的存在下反应制备化合物(Ⅰ)A系列化合物；方案2：由原料MD和中间体ⅠB在还原剂存在下合成(Ⅰ)B系列化合物和(Ⅱ)A系列化合物；方案3：由化合物ⅠA与化合物ⅠB在碱的存在下反应制备化合物(Ⅰ)A系列化合物；由化合物(Ⅰ)A上氢原子被R2取代得到(Ⅰ)C系列化合物；药物组合物，包含所述的TRPV3小分子变构抑制剂。所述的药物组合物，由所述TRPV3小分子变构抑制剂添加一种或多种药学上的辅料制成制剂。所述的药物组合物，所述制剂为片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液或注射剂。有益效果：与现有的技术相比，本专利技术具有如下显著的特点：本专利技术提供的TRPV3小分子抑制剂结构与已有的TRPV3小分子抑制剂截然不同，此次公开增加了TRPV3抑制剂的结构种类，促进TRPV3抑制剂的发展。附图说明图1为本专利技术代表性化合物I-19(PD1)、I-31(PC4)、I-32(PC5)、I-33(PC6)对rTRPV3介导1mM2-APB激发的电流抑制浓度依赖图；图2为I-32(PC5)对rTRPV3介导1mM2-APB或者100μM2-APB诱发的电流抑制趋势图。具体实施方式下面结合具体实施例对本申请做出详细说明一.中间体的合成(1)4-(4-(三氟甲基)苯基)噁唑-2-胺(IB1)的合成2-溴-4'-(三氟甲基)苯乙酮(1mmol，1.0eq)和尿素(10mmol，10.0eq.)加入圆底烧瓶中,使用乙腈作为溶剂，将所得混合物加热至85℃并搅拌过夜。通过TLC监测反应,反应完成后将反应混合物冷却至室温，向其中缓慢加入适量的水，并用乙酸乙酯萃取3次。减压蒸发有机层,残余物通过硅胶色谱法纯化(PE∶EA＝5∶1)，得到(IB1)，白色固体，产率78％。1HNMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.54(s,1H),4.77(s,2H).(2)4-(2-氨基噁唑-4-基)苄腈(IB2)的合成2-溴-4'-氰基苯乙酮(1mmol，1.0eq)和尿素(10mmol，10.0eq.)加入圆底烧瓶中,使用乙腈作为溶剂，将所得混合物加热至85℃并搅拌过夜。通过TLC监测反应,反应完成后将反应混合物冷却至室温，向其中缓慢加入适量的水，并用乙酸乙酯萃取3次。减压蒸发有机层，残余物通过硅胶色谱法纯化(PE∶EA＝5∶1)，得到(IB2)，黄色固体，产率82％。1HNMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.56(s,1H),4.72(s,2H).(3)苄基(4-(4-(三氟甲基)苯基)噁唑-2-基)氨基甲酸酯(IC)的合成将中间体IB1(1.75mmol，1.0eq.)溶解于THF中之后，加入NaHCO3(3.5mmol，2.0eq.)和少量的催化剂DMAP，并在0℃下缓慢滴加氯甲酸苄酯(2.63mmol，1.5eq.),在室温下搅拌24-36小时。通过TLC监测反应,反应完成后，将反应混合物冷却至室温，向其中缓慢加入适量的水，并用乙酸乙酯萃取3次。减压蒸发有机层,残余物通过硅胶色谱法纯化(PE∶EA＝5∶1)，得到IC,产率53％，白色固体，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,1H),8.55(s,1H),7.94(d,J＝8.1Hz,2H),7.80(d,J＝8.3Hz,2H),7.46–7.34(m,5H),5.21(s,2H).二.化合物I-1-I-33的合成实施例12,6-二甲氧基-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)噁唑-2-基)苯甲酰胺的合成：步骤一：同时加入2,6-二甲氧基苯甲酸(1.76mmol,2.0eq.)和过量的二氯亚砜，在85℃回流1-2h，用薄层色谱法本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种TRPV3小分子变构抑制剂，其特征在于，包含如通式(I)或通式(Ⅱ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种TRPV3小分子变构抑制剂，其特征在于，包含如通式(I)或通式(Ⅱ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：



其中，
X选自N或C；
Y选自(CH2)或(CO)；
R2选自氢、卤素；
R4取自C1-C8烷基、C3-C8环烷基、萘环、金刚烷基、吗啉、4-(甲基磺酰基)哌嗪、4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
R1、R3分别独立选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基、C4-C8杂环基。


2.根据权利要求1所述的TRPV3小分子变构抑制剂，其特征在于：
R1选自氢、甲氧基(-OCH3)、三氟甲基(-CF3)；
R3选自三氟甲基(-CF3)、氰基(-CN)；
R4选自C1-C3烷基、环己烷、萘环、金刚烷基、吗啉、4-(甲基磺酰基)哌嗪、4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。


3.根据权利要求1所述的TRPV3小分子变构抑制剂，其特征在于，所述化合物选自I-1至I-33：












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【专利技术属性】
技术研发人员：杨鹏，于烨，张芳，林义雨，陈玮娇，王格非，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32