本发明专利技术涉及一种S构型苯乙胺盐酸盐化合物的制备方法，涉及医药合成制备技术领域，包括以下步骤：步骤(1)间苯二甲醚与乙酰氯在路易斯酸条件下发生傅克反应，生成中间体A；步骤(2)中间体A不分离再与盐酸羟胺反应生成中间体B；步骤(3)中间体B在还原剂条件下还原得到化合物C；步骤(4)化合物C经过有机酸拆分得到S构型的化合物D有机盐；步骤(5)有机盐经过解离再成盐得目标产物化合物E。本发明专利技术的制备方法具有以有纯化简单、成本低、效率高、得率高、适合工业化大生产的特点。合工业化大生产的特点。合工业化大生产的特点。
【技术实现步骤摘要】
一种S构型苯乙胺盐酸盐化合物的制备方法
[0001]本专利技术涉及医药合成制备
，具体涉及一种S构型苯乙胺盐酸盐化合物的制备方法。
技术介绍
[0002]乙型肝炎病毒(HBV)是一种有包膜的、部分双链DNA(dsDNA)的、嗜肝病毒DNA家族(肝病毒科(Hepadnaviridae))的病毒。它的基因组包含4个重叠阅读框：前核/核基因，聚合酶基因，UM和S基因(它们编码三个包膜蛋臼质)，以及X基因。在感染前时，该部分双链DNA基因组在宿主细胞核中(开环DNA,rcDNA)转变为共价闭合环状DNA(cccDNA)并且该病毒mRNA进行转录。一旦被壳体化，该前基因组RNA(pgRNA)(其还为核心蛋臼和Pol编码)作为模板用千逆转录，这种逆转录在核衣壳中再生该部分dsDNA基因组(rcDNA)
[0003]HBV在亚洲和非洲的部分地区造成了流行病，并且它在中国是地方性的。 HBV已经在全球感染了大约20亿人，其中大约3.5亿人发展成了慢性传染病。该病毒造成了乙型肝炎疾病并且慢性传染病与肝硬化和肝癌的发展的高增加风险相关联。
[0004]乙型肝炎病毒的传播来源千暴露千传染性的血液或体液，同时在血清中具有高效价DNA的慢性携带者的唾液、泪液以及尿液中检测到了病毒DNA。虽然目前存在一种有效的并且具有良好耐受性的疫苗，但是直接治疗的选择目前还限千干扰素以及以下的抗病毒药；替诺福韦、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦以及替比夫定。
[0005]然而，在这些直接的HBV抗病毒药中存在毒性、至突变性、缺乏选择性、疗效差、生物利用度差以及合成困难等问题。
[0006]专利CN110437132A中公开了一种一类效价高、毒性更低的HBV抑制剂，其中所涉及到的化合物中涉及到一个关键中间体E1，一种单一手性苯乙胺盐酸盐，如下所示：
[0007][0008]其公布的合成方法可见Tetrahedron Asymmetry,2014,vol.25,#5,p.435-442，该文献中报告了2种从化合物1合成化合物E1的方法。
[0009]一种通过化合物1与甲酸、氨气反应制备化合物2，化合物2在氢氧化钠溶液中回流得到消旋体rac-2，消旋体rac-2尝试通过手性酸拆分，具体的合成路线如下所示：
[0010][0011]上述方法中，前两步收率仅有21％，通过三次结晶后ee最高仅有14％，很难满足药物质量需要。
[0012]第二种方法通过消旋体rac-2用丙酮作为助溶剂，使用酶催化的方法合成化合物E1；具体合成路线如下所示：
[0013][0014]文献中报道尝试四种已有报道的酶进行尝试，唯一有效的酶为Novozym 435，其收率能达到49％，ee％达到99％以上，但该酶的成本昂贵，对底物的适应性单一，同时在反应过程中对pH以及温度的要求范围很窄，大批量工业化生产对设备的要求非常高。
[0015]化合物1的合成方法在文献N.Al-Maharik,N.P.Botting/Tetrahedron 60 (2004)1637
–
1642以及文献Synthetic Communications1,44:540
–
546,2014有报道。
[0016]文中使用1,3-二甲氧基苯，在乙酰氯、三氯化铝参与下，以硝基乙烷或二氯甲烷作为溶剂，进行反应，具体路线如下：
[0017][0018]硝基乙烷溶剂有比较大的安全风险，二氯甲烷安全性高很多，但是整体成本还有比较大的提升空间。
[0019]上述的合成方法中，都存在难以产业化生产的问题，为了解决上述问题，我们提供了一种简单、高效、成本低、产率高且适合工业化大生产的单一手性苯乙胺盐酸盐合成方法。
技术实现思路
[0020]本专利技术提供了一种S构型苯乙胺盐酸盐化合物的制备方法，该制备方法成本低、产率高、操作简单、适合工业化生产。
[0021]本专利技术的目的就是为了解决上述现有技术条件存在的问题，提供S构型苯乙胺盐酸盐化合物的制备方法。
[0022]为了达到上述目的，本专利技术采用了以下技术方案：
[0023]一种S构型苯乙胺盐酸盐化合物的制备方法，
[0024]化合物的结构为：
[0025][0026]R1:甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基氧基中的一种；
[0027]R2:甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基氧基中的一种；
[0028]包括以下制备步骤：
[0029](1)中间体A的合成：1,3-二取代基苯在乙酰氯以在三氯化铝得到中间体A，中间体A不单独分离；
[0030](2)中间体B的合成：将步骤(1)所得到的中间体A在盐酸羟胺与三乙胺参与的条件下反应得中间体B；
[0031](3)中间体C合成：将步骤(2)所得的中间体B在还原剂作用下得到化合物C；
[0032](4)单一手性拆分：将步骤(3)所得的中间体C与单一手性酸在有机溶剂中拆分成盐得到S构型化合物D的有机盐；
[0033](5)化合物E合成：将步骤(4)所得的中间体C与氢氧化钠以及氯化氢气体在有机溶剂反应生成化合物E；
[0034]上述步骤的总反应式为：
[0035]。
[0036]作为本方案的进一步改进，步骤(1)中的具体操作为：1,3-二取代基苯、三氯化铝溶于无水有机溶剂1中，在-20～30℃下加入乙酰氯，在-20～40℃下反应1-5h后，用水淬灭反应，后浓缩至干，得到中间体A，中间体A不需要单独纯化，配制下一步反应溶液后直接使用；
[0037]步骤(2)的具体操作为：中间体A加入有机溶剂2与三乙胺、盐酸羟胺，升温至40～80℃继续反应3-8h，之后加水，过滤干燥得中间体B；
[0038]步骤(3)的具体操作为：将中间体B加入到有机溶剂3中，加入还原剂、催化剂，体系
温度控制0-60℃，在该温度下反应3-25h，之后冷却到室温，过滤，收集滤液，滤液浓缩干燥得到中间体C；所述中间体B、还原剂、催化剂的摩尔比例为1:0.01-5:0.01-1.0；
[0039]步骤(4)的具体操作为：其将中间体C加入到有机溶剂3中溶解，将有单一手性机酸加入有机4中溶解，将有机酸溶液室温滴加至中间体C溶液中，室温搅拌1小时，有大量固体析出，过滤、重结晶、干燥得到中间体D的有机盐，所述中间体C、单一手性有机酸的摩尔比例为1:0.3-1.0；
[0040]步骤(5)的具体操作为：其将中间体D有机酸加入到二氯甲烷中，加入10％氢氧化钠溶液，室温搅拌30分钟，分液后二氯甲烷相浓缩至干，加入有机溶剂 5溶解，向溶液中持续通入干燥的氯化氢气体30分钟，有大量固体析出，过滤、干燥得到目标化合物，既单一手性苯乙胺盐酸盐，所述中间体D有机酸、氢氧化钠的摩尔比例为1:1.0-2.0。
[0041]作为本方案的进一步改进，所述有机溶剂1为无水二氯甲烷、无水1,2-二氯乙烷中的任意一种。
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【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种S构型苯乙胺盐酸盐化合物的制备方法，其特征在于，化合物的结构为：R1:甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基氧基中的一种；R2:甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基氧基中的一种；包括以下制备步骤：(1)中间体A的合成：1,3-二取代基苯在乙酰氯以在三氯化铝得到中间体A，中间体A不单独分离；(2)中间体B的合成：将步骤(1)所得到的中间体A在盐酸羟胺与三乙胺参与的条件下反应得中间体B；(3)中间体C合成：将步骤(2)所得的中间体B在还原剂作用下得到化合物C；(4)单一手性拆分：将步骤(3)所得的中间体C与单一手性酸在有机溶剂中拆分成盐得到S构型化合物D的有机盐；(5)化合物E合成：将步骤(4)所得的中间体C与氢氧化钠以及氯化氢气体在有机溶剂反应生成化合物E；上述步骤的总反应式为：。2.根据权利要求1所述的S构型苯乙胺盐酸盐化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的具体操作为：1,3-二取代基苯、三氯化铝溶于无水有机溶剂1中，在-20～30℃下加入乙酰氯，在-20～40℃下反应1-5h后，用水淬灭反应，后浓缩至干，得到中间体A，中间体A不需要单独纯化，配制下一步反应溶液后直接使用；步骤(2)的具体操作为：中间体A加入有机溶剂2与三乙胺、盐酸羟胺，升温至40～80℃继续反应3-8h，之后加水，过滤干燥得中间体B；步骤(3)的具体操作为：将中间体B加入到有机溶剂3中，加入还原剂、催化剂，体系温度控制0-60℃，在该温度下反应3-25h，之后冷却到室温，过滤，收集滤液，滤液浓缩干燥得到中间体C；所述中间体B、还原剂、催化剂的摩尔比例为1:0.01-5:0.01-1.0；步骤(4)的具体操作为：其将中间体C加入到有机溶剂3中溶解，将有单一手性机酸加入有机4中溶解，将有机酸溶液室温滴加至中间体C溶液中，室温搅拌1小时，有大量固体析出，过滤、重结晶、干燥得到中间体D的有机盐，所述中间体C、单一手性有机酸的摩尔比例为1:
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【专利技术属性】
技术研发人员：冯宇，黄宗玺，俞章丽，李守鑫，唐晨，朱涛，钱伟，许宏，
申请(专利权)人：诚达药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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