一种3-氧-N-(4-三氟甲基苯基)丁酰胺的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种3

【技术实现步骤摘要】
一种3-氧-N-(4-三氟甲基苯基)丁酰胺的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药中间体制备领域，尤其是涉及一种3-氧-N-(4-三氟甲基苯基)丁酰胺的制备方法。

技术介绍

[0002]特立氟胺(teriflunomide)，化学名称为(Z)-2-氰基-3-羟基-N-(4-三氟甲基苯基)-2-丁烯酰胺，特立氟胺由赛诺菲-安万特公司开发，2012年9月12日获得FDA批准上市销售，主要用于多发性硬化症(multiple sclerosis，MS)的治疗。能够显著改善中枢神经系统疾病，也能降低复发率，与现有的药物相比，特立氟胺安全性好，不会引起感染上升或肿瘤的发生，因此是一种理想的治疗复发性多发性硬化症药物，具有较强的竞争力和较好的临床应用前景。多发性硬化症是一种慢性、炎症性、脱髓鞘的中枢神经系统疾病，可引起各种症状，严重的可导致活动性障碍甚至残疾。特立氟胺的上市，为多发性硬化症的治疗提供了更多选择。
[0003]3-氧-N-(4-三氟甲基苯基)丁酰胺是制备特立氟胺的重要中间体，中间体生产技术的优劣将直接影响终产品收率的好坏以及成本的高低。故对其生产工艺进行研究以及改进具有十分重要的研究价值和应用意义。
[0004]专利WO 2010013159 A1，在反应容器中，加入第一中间体和对三氟甲基苯胺，以二甲苯作为溶剂，回流48小时。浓缩反应混合物，并通过柱层析进行纯化，后得到纯的3-氧-N-(4-三氟甲基苯基)丁酰胺。其中，为使生成的乙醇及时蒸出，则在反应过程中需要不断提高温度，而原料和产物在长时间受热条件下会分解，从而使产物中杂质增多、纯度低、质量差；收率低；溶剂二甲苯的回收以及反应后处理繁琐，生产过程不符合清洁生产工艺要求，不利于工业化操作生产。
[0005]文献(Bioorganic&Medicinal Chemistry,18(22),8035-8043；2010)，是在氮气氛下将第一中间体和对三氟甲基苯胺溶解在甲苯中。后将混合物在回流下搅拌10小时，然后真空除去大部分溶剂。后将混合物减压浓缩，并通过柱层析进行纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1：2)混合物洗脱，得到所需产物3-氧-N-(4-三氟甲基苯基)丁酰胺，产率：36％。其研究中以甲苯作为溶剂，成本高，同时为使生成的乙醇及时蒸出，则在反应过程中需要不断提高温度，而原料和产物在长时间受热条件下会分解，从而使产物中杂质也增多；生产过程不符合绿色生产工艺要求，不利于工业化操作生产。
[0006]文献(European Journal of Organic Chemistry,2015(14),3171-3177；2015)，在干燥的反应容器中，加入第一中间体和对三氟甲基苯胺，后加入催化剂三氟甲烷磺酸银和溶剂硝基甲烷，于80℃下搅拌8小时后，通过TLC点板监测反应的完成情况。其研究中所用溶剂毒害系数大，成本高，不利于工业化生产。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的就是为了解决上述问题而提供一种3-氧-N-(4-三氟甲基苯基)丁酰
胺的制备方法，本制备方法收率高、成本低，避免了低沸点、易挥发有毒有机溶剂的使用以及废气排放，所得产物杂质少、目标产物纯度高，且原料易回收套用，缩短了反应时间，适用于工业化生产。
[0008]本专利技术的目的通过以下技术方案实现：
[0009]本专利技术中3-氧-N-(4-三氟甲基苯基)丁酰胺的制备方法为：通过乙酰乙酸乙酯与对三氟甲基苯胺进行酰胺化反应，得到3-氧-N-(4-三氟甲基苯基)丁酰胺，反应过程以过量的对三氟甲基苯胺作为溶剂，反应过程所采用的催化剂为有机碱催化剂，涉及的反应方程式为：
[0010][0011]进一步地，所述乙酰乙酸乙酯和对三氟甲基苯胺的投料摩尔比为1：(1.2～10)，优选摩尔比为1：(1.2-5)，从节约成本及未反应完原料的回收成本方面，并且从最大限度提高反应收率来考虑，最优摩尔比为1：3.87。
[0012]进一步地，所述乙酰乙酸乙酯和有机碱催化剂的摩尔比为1：(0.0001～0.015)，优选摩尔比为：1：(0.0001～0.00088)，从最优的转化率和反应速率来考虑，最优摩尔比为1：0.00088。
[0013]进一步地，所述酰胺化反应的温度为50-160℃，从最优的转化率和反应速率，以及更好的有利于酰胺化反应的进行以及乙醇从反应系统中蒸出来考虑，优选为反应温度为80-140℃。
[0014]进一步地，所述酰胺化反应的过程为：先在惰性气体的保护下，且在80℃下反应1h，之后升温至反应温度，反应10～30h，反应过程中将蒸出的乙醇回收。
[0015]进一步地，所述有机碱催化剂为三乙胺、三正丁胺、甲醇钠、醋酸钠、NN-二甲基右胺、N-甲基吡咯烷酮和N-甲基脯氨酸等氨基酸衍生物中的一种或几种。
[0016]相比于现有技术，本技术方案具有以下技术优势：
[0017]1)本专利技术摒弃现有的溶剂的使用，通过加入过量的反应原料作为溶剂，同时过量的原料还能促使反应向产物生成的方向进行，在反应过程中还可以将生成的乙醇蒸馏出来，这更加有利于促使反应向产物生成的方向进行，进而提高收率。
[0018]2)本专利技术得到的产物纯度高、收率高、副产物少、成本低，且过量原料易回收套用，克服了二甲苯、甲苯、硝基甲烷作为溶剂回收的缺陷，缩短了反应时间，适用于工业化生产。
附图说明
[0019]图1为本实施例1中3-氧-N-(4-三氟甲基苯基)丁酰胺的HPLC出峰图。
具体实施方式
[0020]下面结合附图和具体实施例对本专利技术进行详细说明。
[0021]实施例1
[0022]向1000ml干燥洁净的四口瓶中投入乙酰乙酸乙酯120g，启动机械搅拌装置，再依
次加入对三氟甲基苯胺300g、甲醇钠0.27g，抽真空N2保护后缓慢加热至内温为80℃，保温反应1小时。再以每小时10℃的速度升温，2.5小时升温至内温100℃，保温反应20小时，并接收蒸出的乙醇。停止加热并自然降温，再缓慢加热加压浓缩回收溶剂。剩余物即为产品，用HPLC检测本实施例制得的3-氧-N-(4-三氟甲基苯基)丁酰胺的纯度，参见图1，根据峰面积归一化法计算可得，本实施例制得的3-氧-N-(4-三氟甲基苯基)丁酰胺的纯度为94.6％。
[0023]实施例2
[0024]向1000ml干燥洁净的四口瓶中投入乙酰乙酸乙酯120g，启动机械搅拌装置，再依次加入对三氟甲基苯胺575g、三正丁胺0.27g，抽真空N2保护后缓慢加热至内温为80℃，保温反应1小时。再以每小时10℃的速度升温，2.5小时升温至内温120℃，保温反应15小时，并接收蒸出的乙醇。停止加热并自然降温，再缓慢加热加压浓缩回收溶剂。剩余物即为产品，纯度为98.2％。
[0025]实施例3
[0026]向1000ml干燥洁净的四口瓶中投入乙酰乙酸乙酯120g，启动机械搅拌装置，再依次加入对三氟甲基苯胺100g、N-甲基吡咯烷酮0.27g，抽真本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种3-氧-N-(4-三氟甲基苯基)丁酰胺的制备方法，其特征在于，通过乙酰乙酸乙酯与对三氟甲基苯胺进行酰胺化反应，得到3-氧-N-(4-三氟甲基苯基)丁酰胺，反应过程以过量的对三氟甲基苯胺作为溶剂，反应过程所采用的催化剂为有机碱催化剂。2.根据权利要求1所述的一种3-氧-N-(4-三氟甲基苯基)丁酰胺的制备方法，其特征在于，所述乙酰乙酸乙酯和对三氟甲基苯胺的投料摩尔比为1：(1.2～10)。3.根据权利要求2所述的一种3-氧-N-(4-三氟甲基苯基)丁酰胺的制备方法，其特征在于，所述乙酰乙酸乙酯和对三氟甲基苯胺的投料摩尔比为1：(1.2-5)。4.根据权利要求3所述的一种3-氧-N-(4-三氟甲基苯基)丁酰胺的制备方法，其特征在于，所述乙酰乙酸乙酯和对三氟甲基苯胺的投料摩尔比为1：3.87。5.根据权利要求1所述的一种3-氧-N-(4-三氟甲基苯基)丁酰胺的制备方法，其特征在于，所述乙酰乙酸乙酯和有机碱催化剂的摩尔比为1：(0.0001～0.015)。...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪忠华，李云芳，吴范宏，胡银杰，陈秀萍，冉剑雄，王祥聪，邵海兵，
申请(专利权)人：上海华理生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：