一种注射用醋酸卡泊芬净制剂的无菌检测方法技术

本发明专利技术提供了一种注射用醋酸卡泊芬净的无菌检测方法，所述方法包括以下步骤：(1) 配制供试液：取注射用醋酸卡泊芬净制剂，用磺丁基

【技术实现步骤摘要】
一种注射用醋酸卡泊芬净制剂的无菌检测方法


[0001]本专利技术涉及药物分析
，具体而言，本专利技术涉及抗真菌药物制剂注射用醋酸卡泊芬净的无菌检测方法。

技术介绍

[0002]注射用醋酸卡泊芬净，活性成份为醋酸卡泊芬净，化学名为1
‑
[(4R,5S)
‑5‑
[(2
‑
Aminoethyl)amino]‑
N2
‑
(10,12
‑
dimethyl
‑1‑
oxotetradecyl)
‑4‑
hydroxy
‑
L
‑
ornithine]‑5‑
[(3R)
‑3‑
hydroxy
‑
L
‑
ornithine]‑
pneumocandin B0，分子式为C52H88N10O15
•
2C2H4O2，分子量为1213.42，其结构如下所示：醋酸卡泊芬净是一种半合成的棘白菌素类(echinocandins)抗真菌剂，能抑制多种丝状真菌和酵母菌细胞壁的基本成份β
‑
(1,3)
‑
D
‑
葡聚糖的合成，对于念珠菌、曲霉菌、组织胞浆菌、球孢子菌、芽生菌等引起的感染特别有效，在临床上可用于治疗对其它治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病。例如，美国食品与药物管理局（FDA）己经批准卡泊芬净用于对其他药物不敏感或耐受的食管念珠菌病、侵袭性曲毒菌感染、侵袭性念珠菌血症、深部念珠菌感染（腹膜炎、胸膜炎和腹腔内感染）以及中性粒细胞减少性发热的治疗。
[0003]醋酸卡泊芬净的上市剂型为注射剂。为确保用药安全，质量标准规定应对制剂进行无菌检查；而注射用醋酸卡泊芬净的无菌检查需要按照《中国药典》2020年版的要求进行方法学验证，以证明所采用的方法适用于该产品的无菌检查。但是，注射用醋酸卡泊芬净抗真菌作用非常强，抗菌谱广，验证试验发现，采用药典收载的常规冲洗液冲洗6
‑
10次，验证菌株中的黑曲霉和白色念珠菌均不能生长。因此，消除其抗菌性，使无菌检测得以顺利进行，存在相当大的难度。
[0004]中国专利公开文件CN103911422B公开了一种抗真菌药物制剂的无菌检测方法，并具体公开了用羟丙基
‑ß‑
环糊精水溶液作为冲洗液，用0.9%无菌氯化钠溶液溶解醋酸卡泊芬净后，经薄膜过滤法，对该制剂进行无菌检测。该文件还并公开了可以用磺丁基
‑ß‑
环糊精水溶液作为冲洗液，但是在实际应用中发现，该方法在药物溶解、冲洗效果、黑曲霉生长等方面均存在问题，无法执行有效的无菌检测。

技术实现思路

[0005]本专利技术人在注射用醋酸卡泊芬净的无菌检测研究中，发现采用磺丁基
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环糊精钠水溶液作为供试品稀释液和薄膜过滤冲洗液，经薄膜过滤法，且同时真菌培养基采用含特定浓度磺丁基
‑ß‑
环糊精钠的胰酪大豆胨液体培养基（TSB），可以有效地执行注射用醋酸卡泊芬净的无菌检测。
[0006]因此，本专利技术提供一种新型的注射用醋酸卡泊芬净的无菌检测方法。
[0007]本专利技术的技术方案如下。
[0008]本专利技术提供了一种注射用醋酸卡泊芬净的无菌检测方法，所述方法包括以下步骤：(1) 配制供试液：取注射用醋酸卡泊芬净制剂，用磺丁基
‑ß‑
环糊精钠水溶液溶解，所述磺丁基
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环糊精钠水溶液中磺丁基
‑ß‑
环糊精钠的浓度为2
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8%，所述浓度为以g计的重量与以ml计的体积之比；(2) 薄膜过滤和冲洗：将步骤(1)得到的供试液进行薄膜过滤，用磺丁基
‑ß‑
环糊精钠水溶液分次冲洗，所述磺丁基
‑ß‑
环糊精钠水溶液中磺丁基
‑ß‑
环糊精钠的浓度为2
‑
8%，所述浓度为以g计的重量与以ml计的体积之比；(3) 检查：按照2020年版中国药典四部通则1101无菌检查法进行检查，以白色念珠菌为阳性对照菌，真菌培养基采用含磺丁基
‑ß‑
环糊精钠的胰酪大豆胨液体培养基，所述胰酪大豆胨液体培养基中磺丁基
‑ß‑
环糊精钠的浓度为2
‑
8%，所述浓度为以g计的重量与以ml计的体积之比。
[0009]在本专利技术的上下文中，采用的磺丁基
‑ß‑
环糊精钠又名磺丁基倍他环糊精钠、磺丁基醚倍他环糊精钠盐，CAS号：182410
‑
00
‑
0，分子量：1451.29。
[0010]在本专利技术的上下文中，采用的“%”如未另外说明，对于溶质/溶液体系中的溶质而言是指重量(g)/体积(ml)的百分数。
[0011]在本专利技术的上下文中，采用的2020年版中国药典四部为2020年版的中华人民共和国药典四部，国家药典委员会编，中国医药科技出版社出版，ISBN978
‑7‑
5214
‑
1599
‑
5，可简称为2020年版中国药典四部。
[0012]在本专利技术的上下文中，步骤(1)中采用的磺丁基
‑ß‑
环糊精钠水溶液又可称为“稀释液”，二者可互换使用；步骤(2)中采用的磺丁基
‑ß‑
环糊精钠水溶液又可称为“冲洗液”，二者可互换使用。
[0013]优选地，在本专利技术提供的无菌检测方法的步骤(1)中，所述磺丁基
‑ß‑
环糊精钠水溶液中磺丁基
‑ß‑
环糊精钠的浓度为2
‑
7%，优选5%。优选地，所述注射用醋酸卡泊芬净制剂以30个单位剂量制剂用500ml所述磺丁基
‑ß‑
环糊精钠水溶液进行溶解。优选地，所述单位剂量制剂所含活性成分以卡泊芬净计为25
‑
100mg，例如50
‑
75mg，例如50mg或70mg。
[0014]优选地，在本专利技术提供的无菌检测方法的步骤(2)中，所述磺丁基
‑ß‑
环糊精钠水溶液中磺丁基
‑ß‑
环糊精钠的浓度为2
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7%，优选5%；优选地，每张滤膜使用总计500
‑
1000ml、优选500
‑
900ml、例如800ml的所述磺丁基
‑ß‑
环糊精钠水溶液对滤膜分次冲洗。优选地，使用所述磺丁基
‑ß‑
环糊精钠水溶液对每张滤膜分5
‑
10次、优选5
‑
9次、例如8次冲洗。
[0015]优选地，在本专利技术提供的无菌检测方法的步骤(3)中，所述胰酪大豆胨液体培养基的配方为2020年版中国药典四部通则1101无菌检查法中胰酪大豆胨液体培养基的配方。优选地，所述胰酪大豆胨液体培养基中磺丁基...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种注射用醋酸卡泊芬净的无菌检测方法，所述方法包括以下步骤：(1) 配制供试液：取注射用醋酸卡泊芬净制剂，用磺丁基
‑ß‑
环糊精钠水溶液溶解，所述磺丁基
‑ß‑
环糊精钠水溶液中磺丁基
‑ß‑
环糊精钠的浓度为2
‑
8%，所述浓度为以g计的重量与以ml计的体积之比；(2) 薄膜过滤和冲洗：将步骤(1)得到的供试液进行薄膜过滤，用磺丁基
‑ß‑
环糊精钠水溶液分次冲洗，所述磺丁基
‑ß‑
环糊精钠水溶液中磺丁基
‑ß‑
环糊精钠的浓度为2
‑
8%，所述浓度为以g计的重量与以ml计的体积之比；(3) 检查：按照2020年版中国药典四部通则1101无菌检查法进行检查，以白色念珠菌为阳性对照菌，真菌培养基采用含磺丁基
‑ß‑
环糊精钠的胰酪大豆胨液体培养基，所述胰酪大豆胨液体培养基中磺丁基
‑ß‑
环糊精钠的浓度为2
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8%，所述浓度为以g计的重量与以ml计的体积之比。2.根据权利要求1所述的无菌检测方法，其特征在于，步骤(1)中，所述磺丁基
‑ß‑
环糊精钠水溶液中磺丁基
‑ß‑
环糊精钠的浓度为2
‑
7%。3.根据权利要求2所述的无菌检测方法，其特征在于，所述磺丁基
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环糊精钠水溶液中磺丁基
‑ß‑
环糊精钠的浓度为5%。4.根据权利要求1所述的无菌检测方法，其特征在于，步骤(1)中，所述注射用醋酸卡泊芬净制剂以30个单位剂量制剂用500ml所述磺丁基
‑ß‑
环糊精钠水溶液进行溶解。5.根据权利要求4所述的无菌检测方法，其特征在于，所述单位剂量制剂所含活性成分以卡泊芬净计为25
‑
100mg。6.根据权利要求5所述的无菌检测方法，其特征在于，所述单位剂量制剂所含活性成分以卡泊芬净计为50
‑
75mg。7.根据权利要求6所述的无菌检测方法，其特征在于，所述单位剂量制剂所含活性成分以卡泊芬净计为50mg或70mg。8.根据权利要求1所述的无菌检测方法，其特征在于，步骤(2)中，所述磺丁基
‑ß‑
环糊精钠水溶液中磺丁基
‑ß‑
环糊精钠的浓度为2
‑
7%。9.根据权利要求8所述的无菌检测方法，其特征在于，所述磺丁基
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环糊精钠水溶液中磺丁基
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环糊精钠的浓度为5%。10.根据权利要求1所述的无菌检测方法，其特征在于，步骤(2)中，每张滤膜使用总计500
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1000ml的所述磺丁基
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【专利技术属性】
技术研发人员：毛小荣，罗时远，苏屈，陈世坤，辛海安，赖灿越，
申请(专利权)人：健康元海滨药业有限公司，
类型：发明
国别省市：