用于FGFR抑制剂的吡唑类衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种用于FGFR抑制剂的吡唑类衍生物及其制备方法。具体为用作FGFR不可逆抑制剂的酰胺基吡唑类化合物、其制备方法和用途。本发明专利技术提供了式I化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、同位素取代物、前药或代谢产物。所述通式I的化合物具有FGFR抑制活性，能预防或治疗与FGFR活性或表达量相关的病症，优选比如癌症。选比如癌症。选比如癌症。

【技术实现步骤摘要】
用于FGFR抑制剂的吡唑类衍生物及其制备方法


[0001]本专利技术公开了一种吡唑类衍生物及其制备方法，以及包含它们的药物组合物，和制备该药物组合物的方法，以及它们在治疗疾病中的用途。

技术介绍

[0002]成纤维细胞生长因子(FGF)被认为是许多生理过程(如发育和血管发生过程中形态发生)的重要介质。目前存在超过25种已知的FGF家族成员。成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族则包括4个成员：FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4，它们分别由胞外配体结合区、单跨膜区和细胞内胞质蛋白酪氨酸激酶区组成。在FGF刺激下，FGFR发生二聚作用和转磷酸作用，这导致受体活化。而受体的活化足以恢复和激活特定的下游信号配体，所述下游信号配体参与各种过程如细胞生长、细胞代谢和细胞存活的调节。结果就是FGF和FGFR有可能引起和/或促进肿瘤的生成。
[0003]目前已知很多证据表明FGF信号传导与人类癌症直接相关，有报道称在不同范围的肿瘤类型如膀胱、肾细胞和前列腺肿瘤中各种FGF的表达增加。FGF还被描述为强有力的血管生成因子。而在生理状态下，其受本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、同位素取代物、前药或代谢产物：其中，表示双键或三键；R6选自H或无，且当表示双键时，R6为H，当为三键时，R6为无；X、Y、Z分别独立的选自C或N；R1的个数为1-3个，且独立地选自H、卤素，-OH，-CN，-NO2，-CO2R
1-1
基团，-CONR
1-2
0R
1-3
基团，-NR
1-4
COR
1-5
基团，-NR
1-6
CO2R
1-7
基团，-NR
1-8
R
1-9
基团，-SO2R
1-10
基团，-SO2NR
1-11
R
1-12
基团，-NR
1-13
SO2R
1-14
基团，C1-C8烷基基团，C3-C8环烷基基团，C2-C8链烯基基团，3-8元杂环基基团，C1-C6烷氧基基团，5-10元芳环基基团，5-10元杂芳环基团，或者两个相邻的R1基团与和它们连接的原子一起形成3-8元碳环基团或杂环基团，或者两个相邻的R1基团与和它们连接的原子一起形成5-10元芳环基团或杂芳环基团，所述的杂环基团或杂芳环基团包含1-4个选自下组的杂原子：N、O或S；且上述的基团可任选被一个或多个选自以下的取代基所取代：-D、卤素、-OH、-CN、-NO2、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷基硫基、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-NH(取代或未取代的C1-C6烷基)、取代或未取代的C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基-C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C6烷基羰基、取代或未取代的C1-C6烷氧基羰基、异羟肟酸基、-S(O)2N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-S(O)2(取代或未取代的C1-C6烷基)、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)S(O)2N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-S(O)N(取代或未取代C1-C6烷基)2、-S(O)(取代或未取代的C1-C6烷基)、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)S(O)N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)S(O)(取代或未取代的C1-C6烷基)、取代或未取代的5-10元芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的3-8元杂环基，取代或未取代的3-8元碳环基，其中，所述杂环基或杂芳基包含1-4个选自下组的杂原子：N、O或S，且所述取代基可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-CN、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C1-C6烷氧基、未取代或卤代的C3-C6环烷基、未取代或卤代的C1-C6烷基硫基、氨基(-NH2)、-N(未取代或卤代的C1-C6烷基)2、-NH(未取代或卤代的C1-C6烷基)、-CO2(未取代或卤代的C1-C6烷基)、-CF3；
R2选自F，-CO2R
2-1
基团，-CONR
2-2
0R
2-3
基团，-NR
2-4
COR
2-5
基团，-NR
2-6
CO2R
2-7
基团，-NR
2-8
R
2-9
基团，-SO2R
2-10
基团，-SO2NR
2-11
R
2-12
基团，-NR
2-13
SO2R
2-14
基团，C1-C8烷基基团，C2-C8链烯基基团，C1-C6烷氧基基团，3-8元碳环基基团，3-8元杂环基基团，5-10元芳环基基团，5-10元杂芳环基团，或者两个相邻的R2基团与和它们连接的原子一起形成3-8元碳环基团或杂环基团，所述的杂环基团或杂芳环基团包含1-4个选自下组的杂原子：N、O或S；且上述的基团可任选被一个或多个选自以下的取代基所取代：F、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基硫基、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、C3-C8环烷基-C1-C8烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、5-10元芳基、5-10元杂芳基、3-8元杂环基，3-8元碳环基，其中，所述杂环基或杂芳基包含1-4个选自下组的杂原子：N、O或S，且所述取代基可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：F、氟代的C1-C6烷基、氟代的C1-C6烷氧基、氟代的C3-C8环烷基、氟代的C1-C6烷基硫基、(氟代的C1-C6烷基)NH-、(氟代的C1-C6烷基)2N-、-CO2(氟代C1-C6烷基)；R3选自H，-CO2R
3-1
基团，-CONR
3-2
0R
3-3
基团，-NR
3-4
COR
3-5
基团，-NR
3-6
CO2R
3-7
基团，-NR
3-8
R
3-9
基团，-SO2R
3-10
基团，-SO2NR
3-11
R
3-12
基团，-NR
3-13
SO2R
3-14
基团，C1-C8烷基基团，C3-C8环烷基基团，C2-C8链烯基基团，3-8元杂环基基团，C1-C6烷氧基基团，5-10元芳环基基团，5-10元杂芳环基团，所述的杂环基团或杂芳环基团包含1-4个选自下组的杂原子：N、O或S；且上述的基团可任选被一个或多个选自以下的取代基所取代：-D、卤素、-OH、-CN、-NO2、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷基硫基、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-NH(取代或未取代的C1-C6烷基)、取代或未取代的C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基-C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C6烷基羰基、取代或未取代的C1-C6烷氧基羰基、异羟肟酸基、-S(O)2N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-S(O)2(取代或未取代的C1-C6烷基)、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)S(O)2N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-S(O)N(取代或未取代C1-C6烷基)2、-S
(O)(取代或未取代的C1-C6烷基)、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)S(O)N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)S(O)(取代或未取代的C1-C6烷基)、取代或未取代的5-10元芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的3-8元杂环基，取代或未取代的3-8元碳环基，其中，所述杂环基或杂芳基包含1-4个选自下组的杂原子：N、O或S，且所述取代基可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-CN、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C1-C6烷氧基、未取代或卤代的C3-C6环烷基、未取代或卤代的C1-C6烷基硫基、氨基(-NH2)、-N(未取代或卤代的C1-C6烷基)2、-NH(未取代或卤代的C1-C6烷基)、-CO2(未取代或卤代的C1-C6烷基)、-CF3；R5选自H、C1-C6烷基基团，C1-C6烷氧基基团；上述的基团可任选被一个或多个选自以下的取代基所取代：-D、卤素、-OH、-CN、-NO2、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷基硫基、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-NH(取代或未取代的C1-C6烷基)、取代或未取代的C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基-C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C6烷基羰基、取代或未取代的C1-C6烷氧基羰基、异羟肟酸基、-S(O)2N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-S(O)2(取代或未取代的C1-C6烷基)、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)S(O)2N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-S(O)N(取代或未取代C1-C6烷基)2、-S(O)(取代或未取代的C1-C6烷基)、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)S(O)N(取代或未取代的C1-C6烷基)2、-N(取代或未取代的C1-C6烷基)S(O)(取代或未取代的C1-C6烷基)、取代或未取代的5-10元芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的3-8元杂环基，取代或未取代的3-8元碳环基，其中，所述杂环基或杂芳基包含1-4个选自下组的杂原子：N、O或S，且所述取代基可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-CN、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C1-C6烷氧基、氨基(-NH2)、-N(未取代或卤代的C1-C6烷基)2、-NH(未取代或卤代的C1-C6烷基)、-CO2(未取代或卤代的C1-C6烷基)、-CF3；R
1-1
代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、或未取代或卤代的C3-C6环烷基；R
1-2
和R
1-3
各自独立代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C6环烷基，或R
1-2
和R
1-3
与它们连接的氮原子一起形成未取代或卤代的4-6元饱和杂环；R
1-4
和R
1-5
各自独立代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C6环烷基，或R
1-4
和R
1-5
与它们连接的氮原子一起形成未取代或卤代的4-6元饱和杂环；R
1-6
和R
1-7
各自独立代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C6环烷基，或R
1-6
和R
1-7
和与它们连接的氮原子一起形成未取代或卤代的4至6-元饱和杂环；R
1-8
和R
1-9
各自独立代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C6环烷基，或R
1-8
和R
1-9
和与它们连接的氮原子一起形成未取代或卤代的4-6元饱和杂环；R
1-10
代表H、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C6环烷基；R
1-11
和R
1-12
各自独立代表H、C1-C6烷基、或C3-C6环烷基，或R
1-11
和R
1-12
和与它们连接的氮原子一起形成4-6元饱和杂环，且所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C1-C6烷氧基、未取代或卤代的C1-C6烷基硫基、-NH2、(未取代或卤代的C1-C4烷基)2N-、(未取代或卤代的C1-C4烷基)NH-、-OH；R
1-13
和R
1-14
各自独立代表C1-C6烷基、C1-C6环烷基，或R
1-13
和R
1-14
和与它们连接的氮原子一起形成4-6元饱和杂环，且所述基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤
素、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C1-C6烷氧基、未取代或卤代的C1-C6烷基硫基、-NH2、(未取代或卤代的C1-C4烷基)2N-、(未取代或卤代的C1-C4烷基)NH-、-OH；R
2-1
代表氟代的C1-C6烷基或氟代的C3-C6环烷基；R
2-2
和R
2-3
分别独立代表氟代C1-C6烷基，氟代的C3-C6环烷基，或R
2-2
和R
2-3
与它们连接的氮原子一起形成氟代的4-6元饱和杂环；R
2-4
和R
2-5
分别独立代表氟代C1-C6烷基，氟代的C3-C6环烷基，或R
2-4
和R
2-5
与它们连接的氮原子一起形成氟代的4-6元饱和杂环；R
2-6
和R
2-7
分别独立代表氟代C1-C6烷基，氟代的C3-C6环烷基，或R
2-6
和R
2-7
与它们连接的氮原子一起形成氟代的4-6元饱和杂环；R
2-8
和R
2-9
分别独立代表氟代C1-C6烷基，氟代的C3-C6环烷基，或R
2-8
和R
2-9
与它们连接的氮原子一起形成氟代的4-6元饱和杂环，或R
2-8
和R
2-9
与它们连接的氮原子一起形成氟代的5-10元不饱和杂芳环，或R
2-8
和R
2-9
与它们连接的氮原子一起形成氟代的5-10元杂芳环；R
2-10
代表氟代的C1-C6烷基或氟代的C3-C6环烷基；R
2-11
和R
2-12
分别独立代表氟代C1-C6烷基，氟代的C3-C6环烷基，或R
2-8
和R
2-9
与它们连接的氮原子一起形成氟代的4-6元饱和杂环；R
2-13
和R
2-14
分别独立代表氟代C1-C6烷基，氟代的C3-C6环烷基，或R
2-8
和R
2-9
与它们连接的氮原子一起形成氟代的4-6元饱和杂环；-CO2R
3-1
基团，-CONR
3-2
0R
3-3
基团，-NR
3-4
COR
3-5
基团，-NR
3-6
CO2R
3-7
基团，-NR
3-8
R
3-9
基团，-SO2R
3-10
基团，-SO2NR
3-11
R
3-12
基团，-NR
3-13
SO2R
...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑乾刚，
申请(专利权)人：上海奕拓医药科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：