具有高吞吐量的多反射质谱仪制造技术

本公开涉及具有高吞吐量的多反射质谱仪。在一种工作模式下，在阱阵列中，时间分离具有宽m/z范围的初始离子流。阵列喷射具有较窄的瞬间m/z范围的离子。时间扩展有限地在大口径离子通道中，收集和约束离子流。随后在正交加速器的频繁并且时间编码的操作下，在多反射TOF中分析m/z范围较窄的离子流，从而形成多个不交叠的质谱片段。在另一种模式下，时间分离的离子被裂解，以便进行综合性的全质量MS

【技术实现步骤摘要】
具有高吞吐量的多反射质谱仪
[0001]本申请是2017年9月28日提交的专利技术名称为“具有高吞吐量的多反射质谱仪”的中国专利申请201710893926.1的分案申请，该中国专利申请201710893926.1的原始母案是2014年4月23日提交的专利技术名称为“具有高吞吐量的多反射质谱仪”的中国专利申请201480022807.3。


[0002]本公开涉及用于综合性的全质量MS-MS分析的质谱分析、多反射质谱仪、离子阱和串联质谱仪的领域。

技术介绍

[0003]利用频繁脉动的MR-TOF
[0004]通过引用包含在此的US5017780公开一种具有折叠离子路径的多反射飞行时间质谱仪(MR-TOF)。利用一组周期透镜改善离子约束。MR-TOR达到在100000范围内的分辨能力。当与正交加速器(OA)组合时，MR-TOF具有通常低于1％的低占用比。当与阱转换器组合时，离子包的空间电荷按每次冲击，每个离子包的离子数高于1E+3个离子地影响MR-TOF分辨率。考虑到MR-TOF中的1ms的飞行时间，这对应于通常每秒每个波峰低于1E+6的最大信号。
[0005]为了改善占用比和空间电荷吞吐量，通过引用包含在此的WO2011107836公开一种开放阱静电分析器，其中离子包不再被约束在漂移方向上，以致任何质量种类由在离子反射的数目上对应于跨距的多个信号表示。该方法解决了MR-TOF分析器中的OA占用比的问题，和空间电荷限制的问题。不过，在高于每秒1E+8个离子的离子通量下，谱解码失败。
[0006]通过引用包含在此的WO2011135477公开一种编码频繁脉动(EFP)的方法，以用更加受控的方式解决相同的问题，和允许任意前期分离的极快分布图记录，时间分辨率下至10μs。谱解码步骤非常适合于在串联MS中记录碎片谱，因为谱密度低于0.1％。不过，当EFP MR-TOF被用作单个质谱仪时，归因于密集填充的化学背景，谱解码限制动态范围低于1E+4。
[0007]现代离子源能够把高达1E+10离子/秒(1.6nA)输送到质谱仪中。如果考虑1E+5动态范围中的信号，那么在任何解码之前的谱密度接近30-50％。现有的EFP方法变得不适于在整个动态范围内，获得巨大的离子通量。
[0008]本公开通过(a)利用前期的时间方面的无损并且粗略的质量分离；质量分离离子流的气体衰减；喷射脉冲之间，周期远远小于MR-TOF中的最重离子的飞行时间的正交加速度器的频繁脉动；和利用具有扩展的动态范围和生命期的检测器处理高达1E+10离子/秒的离子通量，改进EFP-MR-TOF。无损的第一级联分离器可以是后面是大口径离子传送通道的阱阵列，或者后面是在低于10-20ev的低碰撞能量下工作的软衰减池，主要是表面诱解解离(SID)池的具有大开口粗TOF分离器的阱阵列脉动转换器。
[0009]综合性MS-MS(C-MS-MS)
[0010]为了可靠并且明确地识别被分析物，串联质谱仪如下工作：在第一质谱仪中选择母离子，并在诸如碰撞诱导解离(CID)池之类裂解池中被裂解；随后在第二质谱仪中记录碎
片离子质谱。常规的串联仪器，比如四极杆-TOF(Q-TOF)滤过较窄的质量范围，同时拒绝所有其它质量范围。当分析复杂混合物时，多个m/z范围的顺序分离使采集减慢，影响灵敏度。为了提高MS-MS分析的速度和灵敏度，记载了所谓的“综合性”、“并行”或“全质量”串联配置：US6504148和WO01/15201中的Trap-TOF，WO2004008481中的TOF-TOF，和US7507953中的LT-TOF，所有这些专利通过引用包含在此。
[0011]不过，现有的综合性MS-MS都不能解决与过滤式串联配置相比，改进串联MS的任务，这挫败了并行MS-MS的目的。多个限制不允许使用来自离子源的高达1E+10离子/秒的整个离子流来工作。从而，第一MS中的并行分析的增益被在MS1入口的离子损耗抵消，总的灵敏度和速度(主要受小组分的信号强度限制)不会超过常规的过滤式Q-TOF中的灵敏度和速度。
[0012]提供简要的评估，以支持陈述。在Q-TOF中，MS1的占用比为1％，以提供母质量选择的标准分辨率R1＝100。在R2～50000的分辨率下，TOF的占用比约为10-20％。MS-MS分析中的最新趋势表明这种水平的R2在MS-MS数据可靠性方面带来显著的优点，对于把TOF周期的下限设定为300μs的MS-MS，不应考虑较低的R2。从而，供比较的全部指标是：在1E+10离子/秒的输入离子流下，DC＝0.1％，R＝5000。在如US7507953中说明的例证MS-MS中，记录单个母离子碎片的碎片质谱所需的时间至少为1ms(每个母质量碎片3个TOF质谱)。为了提供R1＝100的母质量分离，扫描时间不小于100ms。考虑到单个线性离子阱的空间电荷容量N＝3E+5离子/循环，总的电荷吞吐量为3E+6离子/秒。考虑到1E+10离子/秒的输入流，US7507953中的LT-TOF的总占用比等于0.03％，低于上面评估的Q-TOF串联配置。由于并行MS-MS的目的和任务未得到解决，因此US7507953的串联配置只是现有已知解决方案的组合：用于扩展空间电荷容量的LT，用于使离子流传送通过阱的RF通道，用于所有质量的并行记录的TOF，和并行操作的阱与TOF的串联；同时提供新的组件-用于收集经过线性阱的离子的RF通道。
[0013]本公开提出一种效率远远超过过滤串联配置之一，比如Q-TOF的综合性MS-MS分析任务的解决方案。相同的上面提出的串联配置(无损质量分离器和EFP MR-TOF)还包含在质谱级联之间的裂解池。在阱阵列的情况下，大口径衰减传输通道后面是RF会聚通道，比如离子漏斗，离子被引入CID池中，CID池例如由电阻式多极杆构成，以便实现快速离子迁移。在粗TOF分离器的情况下，和延迟脉动引出一起采用SID池。
[0014]提出的MS-EFP-MRTOF和MS-CID/SID-EFP-MRTOF串联配置存在(挫败所述目的的)相同问题，如果串联组件任意之一不能处理分离时的高于1E+10离子/秒和检测时的高于1E+9离子/秒的离子通量的话。显然，现有的阱质谱仪、粗TOF分离器、TOF检测器和数据系统都不能处理1E+9～1E+10离子/秒的离子通量。在本专利技术中，只有在引入多个新组件的情况下，新的仪器才变得实用。
[0015]并行质量分离器：
[0016]分析的四极杆质量分析器(Q-MS)起通过一种m/z种类，同时除去所有其它种类的质量过滤器作用。为了提高占用比，离子阱质谱仪(ITMS)循环工作-所有m/z的离子被注入阱中，随后按质量被顺序释放。借助RF振幅的斜线变化，和在利用特定种类的长期运动的谐振激发，促进所述特定种类的喷射的辅助AC信号的支持下，实现与质量相关的离子喷射。ITMS的缺点是扫描速度低(每次扫描100-1000ms)，空间电荷容量小-在3D阱中，小于3E+3，而在线性离子阱中，小于3E+5。考虑到每次扫描0.1-本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种相同的线性延伸四极离子阱的阵列，每个阱包括：至少4个主电极，沿Z向延伸，从而至少在沿Z轴取向的中心线区域中形成四极场，其中所述Z轴或者笔直，或者以远大于所述电极之间的距离的半径弯曲；在所述主电极中的至少一个中的离子喷射狭缝；所述狭缝沿所述Z向排列；Z边缘电极，位于所述四极离子阱的Z边缘处，以在所述Z边缘处形成静电离子栓塞；所述Z边缘电极是主电极或环形电极的一段；RF发生器，提供相反相位的RF信号，以至少在所述主电极的中心线区域中形成四极RF场；可变DC电源，向所述四极离子阱的至少两个杆提供DC信号，以至少在所述主电极的中心线区域中形成具有较弱的双极DC场的四极DC场；连接到所述Z边缘电极以提供轴向Z俘获的DC、RF或AC电源；提供从1至100mTor范围中的气压的气体供给或泵送装置，其中所述可变DC电源具有使四极电位斜线变化从而导致与离子m/z成反向关系的经所述狭缝的相继离子喷射的装置，以及其中每个阱还包括在四极阱的所述狭缝之后具有用于离子收集、迁移以及空间约束的DC梯度的宽口径RF通道；所述RF通道的尺寸由阱尺寸和拓扑以及气压限定。2.按照权利要求1所述的相同的线性延伸四极离子阱的阵列，其中各个阱被排列以形成离子发射面，所述离子发射面或者是平面，或者至少部分地是柱面或部分地是球面，以便在所述宽口径RF通道中进行更高效的离子收集和迁移。3.一种离子导向装置，包括：沿Z轴延伸的电极；所述Z轴或者笔直，或者以远大于所述电极之间的距离的半径弯曲；所述电极或者由填充碳的陶瓷电阻器或者由碳化硅或碳化硼制成，以形成比电阻在1与1000Ohm*cm之间的体电阻；在每个电极上的导电Z边缘；在每个电极的一侧的绝缘涂层；所述涂层远离由所述电极围绕的所述离子导向装置的内区域地取向；附着在所述绝缘涂层的顶侧的每个电极的至少一个导电迹线；所述导电迹线连接到一个导电电极边缘；RF发生器，具有至少两组次级线圈，DC电源连接到各组次级线圈的中央抽头；从而提供至少4个不同的信号DC1+sin(wt)、DC2+sin(wt)、DC
1-sin(wt)和DC
2-sin(wt)；所述信号连接到电极端部，以致在相邻电极之间生成交替的RF相位，并且生成沿着电极的轴向DC梯度。4.按照权利要求3所述的离子导向装置，其中按与所述RF信号的时段相当的时间常数或比所述RF信号的时段更长的时间常数，脉动或快速调整所述DC电压。5.按照权利要求3或4所述的离子导向装置，其中所述电极是圆杆或板。6.一种长寿命飞行时间检测器，包括：平行于被检测离子包的时间阵面露出的、产生二次电子的导电转换器表面；具有侧窗的至少一个电极，利用在100V与10000V之间的压差，与周围电极相比负向浮置转换器；用于弯曲电子轨迹的磁场强度在10高斯与1000高斯之间的至少两个磁体；
闪烁体，利用1kV至20kV，与转换器表面相比被正向浮置，并且位于所述电极窗之后，相对于所述转换器表面成45
°
至180
°
；以及被配置在闪烁体之后的密封的光电倍增器。7.按照权利要求6所述的检测器，其中所述闪烁体由抗静电材料制成，或者所述闪烁体被网覆盖以从闪烁体表面除去电荷。8.一种高电荷吞吐量质谱分析方法，包括以下步骤：a.对于色谱分离的被分析物流，在离子源中，生成具有离子m/z范围的多个离子，并把高达10
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【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：莱克公司，
类型：发明
国别省市：