具有轴向脉动转换器的多反射飞行时间质谱仪制造技术

公开提供连续离子束到脉动离子包的有效脉动转换的飞行时间质谱用设备(41,91,111,115,121,151)和方法(31)。高能连续离子束的聚束形成离子包，离子包由随后的等时能量过滤器(49,79,81–84,110)过滤。聚束方法特别适合于具有较大的空间发射度否则不能适合正交加速器的接受度的离子源。所述方法特别适合于接纳小尺寸离子包并且其中正交加速器的工作比优势较小的多反射TOF MS。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及飞行时间质谱分析，并涉及单反射和多反射飞行时间质谱仪的改进的脉动离子转换方法。
技术介绍
飞行时间质谱仪(TOFMS)通过使离子加速通过TOFMS，飞向检测器，并记录在TOFMS内到检测器的离子行进时间的测量结果，确定离子的质荷比(m/z)。一些实现方案连续利用两个TOFMS(TOF/TOF)。TOFMS的其它实现方案可包括在TOFMS进行分析之前，处理样本的气相色谱法(GC-TOFMS)或液相色谱法(LC-TOFMS)。另外，GC-TOFMS和LC-TOFMS的这种实现方案可利用四极杆离子阱(LC-Q-TOF和GC-Q-TOF)，比如通过引用包含在本文中的美国专利申请2013/0068942。TOFMS的参数依赖于与脉动且连续的离子源的高效耦合。为了形成离子包，TOFMS通常采用停滞离子云的脉动加速。在早期实现方案中，离子累积在电子轰击(EI)离子源中，并被脉动加速到TOFMS中。在[W.C.Willey,I.H.McLaren,Rev.Sci.Instr.26,1150(1955)]中，提出一种从EI源的延迟离子引出方法，以改善线性TOFMS的分辨率。在SU1681340中，Dodonov等描述一种借助正交加速器(OA)把连续的离子束转换成脉动离子包的有效解决方案。在某种意义上，在TOF分离的方向上，使离子束停滞。与以前的脉冲偏转方法相比，OA方法大大改善了脉动转换的工作比。OA脉动转换方法呈现通用性(即，适用于任意类型的离子源)，已在LC-TOF、LC-Q-TOF和GC-Q-TOF仪器的商业仪器中广泛采用。准备短离子包的另一种方法-移动并且初始较宽的离子包的脉动聚束(bunching)-在关于时间-能量空间中的离子包的变换的核物理学中早就已知。离子包的这种变换包括时间压缩、能量展度缩减或者时间焦平面调整。为了形成初始离子包(在聚束步骤之前)，核物理学通常采用连续离子束的断续(chopping)，比方说利用机械断续器，比如旋转带有狭缝的圆盘。从而，在向停滞的离子云施加脉动加速的时候，向已经在移动的离子包施加聚束。离子包的轴向脉动聚束已用在质谱学领域中，在基质辅助激光解吸电离(MALDI)仪器中已进行了探索。MALDITOF中的延迟引出(DE)采用利用脉动激光发射(shot)形成的短离子包的聚束。如在US5760393、US5625184和US6541765中所述(均通过引用包含在本文中)，这种DE方法通过避免引出的离子和称为MALDI羽流的喷射物之间的高能碰撞，改善了时间聚焦和源鲁棒性。在均通过引用包含在本文中的US5739529、US6703608、US6717131、US6300627、US6512225、US6621074、US6348688、US6770870、US7667195、US8461521、WO2011028435、US2012168618和WO2013134165中，记载了在TOF-TOF级联中施加离子包的轴向聚束。在脉冲喷射多极之后，还提出了移动离子包的聚束，如在通过引用包含在本文中的US5689111(图8)中所述。最初在最近出现的多反射飞行时间质谱仪(MR-TOFMS)中，采用了已知的脉动转换方法。记载在(均通过引用包含在本文中的)GB2403063A和WO2005001878中的具有借助周期透镜实现的离子空间约束的MR-TOFMS提供质量分辨能力和数据获取速度的优越组合。分辨率被大大增强，几乎与飞行路径延伸成比例地升高。尽管单反射TOFMS中的飞行路径约为仪器尺寸的3倍，不过，LECO公司的商用MR-TOFMSCitiusHRT在0.6m长的分析器中提供16m的飞行路径(即，允许按大于25的系数的轨道折叠)。如果利用如记载在通过引用包含在本文中的GB2478300和WO2011107836中的圆柱分析器几何结构，那么在1m长的仪器中，飞行路径有可能能够被增大到几百米。然而，脉动转换器的工作比极限限制了MR-TOFMS的灵敏度。如果采用正交加速器(OA)，如在WO2007044696中所述，那么归因于分析器接受限制，在1ms的脉冲时段和6-8mm的OA长度的情况下，工作比被降低到小于0.3-0.5％。如果采用备用的轴向阱转换器，那么电荷吞吐量变成局限于1E+7–1E+8离子/秒，如B.Kozlov等在ASMS2005在“LinearIonTrapwithAxialEjectionasaSourceforaTOFMS”中所述。随着离子源的最新改进，比如提供1E+9离子/秒的ESI源，或者提供高达1E+11离子/秒的EI源，阱转换器的有效工作比变得甚至小于OA的工作比。随着基于编码频繁脉动的复用方法的引入，该问题得到显著缓和，如在通过引用包含在本文中的WO2011135477中所述。平均脉冲频率从1kHz增大到100kHz，这使OA工作比提高到约30％，还改善了分析器的动态范围(由于空间电荷效应，局限于一个质量的约1000离子/包)以及检测器和数据系统的动态范围。该方法已被扩展到各种级联上，如在通过引用包含在本文中的WO2013067366、WO2013192161和WO2014176316中所述。正交加速(OA)的方案存在缺陷。首先，当缓慢的连续离子束填充OA间隙时，OA方案对无场条件的微小畸变非常敏感。表面和网格(mesh)污染影响理想的OA操作。其次，为了形成明显的离子包，束空间角发射度必须较低，通常低于100eV*mm2*deg2(这可在30-50eV能量下，利用1-2mm和1-2deg实现)，这需要在OA之前的连续离子束的修整，从而引入离子损耗。碰撞射频(RF)离子导向器，比如充填气体的纯RF四极杆有助于显著降低离子束发射度，以使这些损耗适度。然而，RF离子导向器的电荷吞吐量有限，当利用诸如EI或ICP之类的强源时，在OA入口处的空间损耗似乎依赖于10nA以上的离子电流。第三，对于较高的分辨力，达到较小的回转期需要OA中的较大场强，和脉冲发生器的较大振幅(2kV以上)。这可能需要使用至少两个脉冲发生器，这增大了成本，并且在利用编码频繁脉动时，与100kHz脉动率结合变得富有挑战性。第四，通过在OA中使用高加速场的回转期的进一步减小(为更高分辨率所需)受到超过MR-TOF能量接受度的离子包能量展度的关联升高的限制。从而，仍然存在与用于MR-TOFMS的正交加速相关的一些实际问题。需要一种将连续或准连续离子源耦合到MR-TOF分析器的成本更低且更有效的解决方案。
技术实现思路
当向连续离子束施加轴向聚束，之后进行离子包的能量过滤，以除去不适合飞行时间质谱仪的能量接受度的具有过度能量展度的离子时，连续离子束到脉动包的脉动转换变得有效。连续离子束优选被加速到中等能量(几百ev-几keV)，并在聚束步骤之前被整形，以便实现较小的角展度。优选利用弯曲的静电扇形体，或者利用成一定角度的无栅离子镜，实现能量过滤。在多种实际情况下，新颖的轴向聚束方法比广泛使用的正交加速方法有效。尽管时间工作比稍低，不过轴向聚束方法可能导致更高的效率，因为它接受连续离子束的宽得多(2个数量级)的发射度，并且消除在OA之前的空间损耗。轴向聚束能够形成甚至更短的离子包，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种飞行时间质谱仪(41,91,111,115,121,151)，包括：生成离子束的连续或准连续离子源(42,92,112,122)；连续加速级(43,105)，所述连续加速级把所述离子束加速到比所述离子束中的初始能量展度至少大10倍的能级；脉动聚束器(47,95,108,124)，所述脉动聚束器供给聚束脉冲，并且包含连接到脉动电压源的用于大体沿着所述离子束的方向进行离子加速或减速的至少一个电极；等时能量过滤器(49,79,81–84,110)，所述等时能量过滤器传送在能量接受度范围内的离子；以及包含飞行时间检测器(100,141)的单反射或多反射飞行时间质量分析器(50,121)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.31 US 61/973,1171.一种飞行时间质谱仪(41,91,111,115,121,151)，包括：生成离子束的连续或准连续离子源(42,92,112,122)；连续加速级(43,105)，所述连续加速级把所述离子束加速到比所述离子束中的初始能量展度至少大10倍的能级；脉动聚束器(47,95,108,124)，所述脉动聚束器供给聚束脉冲，并且包含连接到脉动电压源的用于大体沿着所述离子束的方向进行离子加速或减速的至少一个电极；等时能量过滤器(49,79,81–84,110)，所述等时能量过滤器传送在能量接受度范围内的离子；以及包含飞行时间检测器(100,141)的单反射或多反射飞行时间质量分析器(50,121)。2.按照权利要求1所述的设备，还包括抑制器(45)，用于拒斥逼近所述脉动聚束器(47,95,108,124)的具有受所述聚束脉冲影响的能量的离子，所述抑制器(45)包含连接到脉冲发生器的至少一个电极。3.按照权利要求1或2所述的设备，还包括：在所述脉动聚束器(47,95,108,124)之前的空间聚焦透镜(44,94,106)，用于选自由以下组成的组的用途：(i)减小所述离子束的角展度，以致所述脉动聚束器(47,95,108,124)内的轴向能量展度保持与在所述离子源之后的初始能量展度相当；(ii)把离子包空间聚焦到所述等时能量过滤器(49,79,81–84,110)的狭缝或孔径(76,77,90,99)上；和(iii)它们的组合。4.按照权利要求1-3中的任一项所述的设备，还包括：数据采集系统，所述数据采集系统触发所述脉动聚束器(47,95,108,124)，并记录来自所述飞行时间检测器(100,141)的波形信号，所述数据采集系统包含谱分析系统。5.按照权利要求1-4中的任一项所述的设备，其中所述能量过滤器(49,79,81–84,110)包含在用于中心离子能量的离子包空间/角聚焦的平面处的孔径或狭缝(76,77,90,99)，和选自由以下组成的组的一个色离子光学元件：(i)至少一个等时静电扇形体(73,74,75)；(ii)至少一个空间聚焦和等时无栅离子镜(86)；(iii)至少一对偏转器(88)；(v)一组周期透镜(89)；(vi)至少一个色透镜；和(vii)上述元件的组合。6.按照权利要求1-5中的任一项所述的设备，其中所述脉动聚束器还包括平均频率至少为50KHz的脉冲发生器，其中所述数据采集系统包括触发时钟，所述触发时钟能够形成预置的一串脉冲，所述一串脉冲具有通常唯一的脉冲间时间间隔；以及其中所述数据采集系统包含用于基于所述通常唯一的脉冲间隔来解码部分交叠的谱的装置。7.按照权利要求1-6中的任一项所述的设备，还包括：顺序地在所述离子源(42,92,112,122)之前的双级或单级色谱仪，其中所述离子源(42,92,112,122)选自由以下组成的组：(i)封闭的电子轰击离子源；(ii)具有在0.1-1cm2范围内的开口总面积和正偏置电子狭缝的半开电子轰击离子源；(iii)化学电离源；(iv)在电子轰击离子源上游的化学电离源；(v)光化学电离源；(iv)有条件的辉光放电离子源；(vi)被分析物内能在超声速气体射流中冷却的冷电子轰击离子源；和(vii)场电离源。8.按照权利要求1-6中的任一项所述的设备，还包括：在所述离子源(42,92,112,122)和所述连续加速器(43,105)之间的气体填充纯RF离子导向器(102)，其中所述离子源(42,92,112,122)选自由以下组成的组：(i)ESI离子源；(ii)APCI离子源；(iii)APPI离子源；(iv)气体填充MALDI离子源；(v)EI离子源；(vi)CI离子源；(vii)冷EI离子源；(viii)光化学电离离子源；和(ix)有条件的辉光放电离子源。9.按照权利要求8所述的设备，还包括：在所述离子源(42,92,112,122)和所述气体填充纯RF离子导向器(102)之间的离子操纵设备，以及其中所述离子操纵设备选自由以下组成的组：(i)四极质量分析器；(ii)飞行时间质量分析器；(iii)阱阵列质量分析器；(iv)离子迁移分离器；和(v)碎裂单元。10.按照权利要求1-9中的任一项所述的设备，其中所述离子源(42,92,112,122)或所述气体填充纯RF离子导向器(102)包括用于离子累积和能量展度低于10eV的离子包的脉冲喷射的装置。11.按照权利要求1-10中的任一项所述的设备，其中所述飞行时间检测器(100,141)包括：用于把撞击离子包转换成二次电子的导电板(142)；用于按在30°与180°之间的角度使所述二次电子的轨迹(147)转向的至少一个磁体(143)；用导电网144涂覆或覆盖的闪烁体(145)；以及顺序地在所述闪烁体(145)之后的密封的光电子倍增器(146)，其中所述转换器板(142)具有相对于质谱仪的漂移区(16)的电位负浮置的电位；其中所述转换器板(142)与检测到的离子包的时间波前(150)平行地对准，以及其中所述导电网的电位被调整成比所述转换器板(142)的所述电位高至少+1kV的值。12.一种飞行时间质谱分析方法(31)，顺序地包括：电离离子源中的离子，以及生成初始能量展度低于10eV的连续或准连续离子束；把所述离子束连续加速到具有比所述初始能量展度大至少10倍的平均值的能级；在使离子角展度维持在限度之内时，将所述离子束空间聚焦在空间聚焦平面处，以致轴向离子能量展度保持与所述初始能量展度相当；利用聚束区(47)的具有一个时间边界和另一个空间边界的脉动加速或减速电场，聚束所述离子束，从而形成离子包；通过色偏转或聚焦所述离子束，等时过滤所述离子包的能量，以及在位于所述空间/角聚焦平面中的至少一个孔径上除去具有不需要的能量的离子，同时通过在后续飞行时间质量分析步骤的能量接受度范围内的离子；在至少一个离子镜的静电场中的等时单反射或多反射时，时间分离离子包；利用飞行时间检测器检测所述离子包，从而形成波形信号；以及分析所述波形信号，以提取质谱信息。13.按照权利要求12所述的方法，还包括拒斥归因于所述聚束步骤的影响，能级落在所述聚束边界之外的离子的步骤。14.按照权利要求12或权利要求13所述的方法，其中所述等时能量过滤步骤包括：利用孔径或狭缝的离子包撇取步骤；和利用选自由以下组成的组的一个静电场的等时色离子束聚焦或偏转步骤：(i)静电扇形体的偏转场；(ii)无栅离子镜的成一定角度的反射场；(iii)至少一对偏转器的偏转场；(v)周期透镜的周期空间聚焦场；(vi)至少一个色透镜的聚焦场；以及(vii)上述场的组合。15.按照权利要求12-14中的任一项所述的方法，其中为了增大所述方法的动态范围，所述脉动聚束步骤具有与所述时间分离步骤时的离子飞行时间相比至少小10倍的时段，以及其中所述方法还包括：在所述检测步骤时，按不小于离子包时间宽度的时间增量利用相邻脉冲之间的通常唯一的时间间隔编码所述聚束脉冲的步骤；以及在所述谱分析步骤时，解码与多个聚束脉冲对应的部分交叠信号的步骤。16.按照权利要求12-15中的任一项所述的方法，还包括：在所述电离步骤之前的双级或单级色谱分离步骤，其中所述电离步骤包括选自由以下组成的组的方法：(i)在开口面积小于0.1cm2的体积内的利用电子束的电离；(ii)在开口面积在0.1-1cm2范围内的体积内的利用电子束的电离，以及通过在所述电离电子束附近正偏置电极来除去二次电子；(iii)化学电离；(iv)在电子轰击电离与在所述电子轰击电离的上游的化学电离之间的交替；(v)光化学电离；(vi)有条件的辉光放电电离；(vii)伴随有超声速气体射流中的被分析物内部分子冷却的电子轰击电离(冷EI电离)；以及(viii)场电离。17.按照权利要求12-16中的任一项所述的方法，还包括：在所述电离步骤和所述连续加速步骤之间，把气体碰撞中的所述离子束约束在RF离子导向器的径向非均匀RF场内；其中所述电离步骤包括选自由以下组成的组的方法：(i)ESI电离；(ii)APCI电离；(iii)APPI电离；(iv)真空前气压下的MALDI电离；(v)EI电离；(vi)CI电离；(vii)冷EI电离；(viii)光化学电离；以及(ix)有条件的辉光放电电离。18.按照权利要求17所述的方法，还包括：在所述电离步骤和所述气态离子约束步骤之间的离子操纵步骤，其中所述离子操纵选自由以下组成的组：(i)四级RF和DC场中的质量分离；(ii)飞行时间质量分离；(iii)RF和DC场阱的阵列中的离子的俘获，继之以脱离所述俘获场阵列的顺序质量相关离子喷射；(iv)离子迁移分离；(v)碎裂离子；以及(vi)它们的组合。19.按照权利要求12-18中的任一项所述的方法，还包括在所述电离步骤或者在气态RF离子导向器中的所述离子约束步骤时的离子累积和离子包的脉动喷射的步骤。20.按照权利要求12-19中的任一项所述的方法，其中为了改善所述方法的动态范围，所述离子包检测步骤顺序地包括：使导电板(142)平行对准所述检测的离子包的时间波前(150)；在所述导电板的表面附近布置加速场；把撞击离子包转换成二次电子；在从30高斯至300高斯的磁场内使所述二次电子转向至在30°与180°之间的角度；沿着转向轨迹(147)，利用至少1kV使所述二次电子加速；把所述二次电子引导到闪烁体(145)上，从而产生光子；利用表面漏电或放电，将静电电荷从所述闪烁体(145)的表面引向覆盖或涂覆所述闪烁体(145)的表面的导电网(144)；以及利用放置在所述闪烁体(145)之后的密封的光电子倍增器(146)检测所述光子。21.按照权利要求12-20中的任一项所述的方法，其中为了增加MS-MS能力，在飞行时间分析器的静电场中的所述时间分离步骤之后，所述方法还包括：定时离子选择步骤，和选自由以下组成的组的离子...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·N·维尔恩驰寇韦，
申请(专利权)人：莱克公司，
类型：发明
国别省市：美国;US