一种ATP钾离子通道促进剂组合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提出了一种ATP钾离子通道促进剂组合物，由以下原料制备而成：式Ⅰ的化合物盐及其生理学上可接受的其他盐、衍生物、溶剂化物、前药和立体异构体、钠钾ATP酶、瑞格列奈；所述式Ⅰ的化合物盐具有如式Ⅰ所示结构；其中，n＝1

【技术实现步骤摘要】
一种ATP钾离子通道促进剂组合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及生物制药
，具体涉及一种ATP钾离子通道促进剂组合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]ATP敏感性钾(K
ATP
)通道通过将细胞代谢与电活动偶联而在多种组织中起重要的作用。已经鉴定K
ATP
通道为两种不相关的蛋白质以4∶4的化学计量装配的八聚体复合物：第一个蛋白质是形成孔的亚单位Kir6.x，其形成内向整流K+通道；第二个是ABC(ATP结合盒)转运体，也称为磺酰脲受体(SURx)(Babenko等，Annu.Rev.Physiol.，60：667-687(1998))。所述形成孔的亚单位Kir6.x普遍用于很多类型KATP通道，且具有两个推定的跨膜区(鉴定为TM1和TM2)，其通过孔环(H5)连接。包含SUR受体的亚单位包括多重跨膜区和两个核苷酸结合折叠。
[0003]根据它们的组织定位，K
ATP
通道以SUR和Kir亚单位以多种组合装配而成的不同的亚型或亚类存在。SUR1与Kir6.x亚单位(SUR1/Kir6.x)的组合通常形成脂细胞和胰腺B-细胞类型K
ATP
通道，而SUR2A/Kir6.x和SUR2B/Kir6.x或Kir6.1组合通常分别形成心脏型和平滑肌类型K
ATP
通道(Babenko等，Annu.Rev.Physiol，60：667-687(1998))。这也验证了该通道可以包括Kir2.x亚单位。这类钾通道受细胞内ATP抑制，且由细胞内二磷酸核苷激活。这种K
ATP
通道使细胞的代谢状态与血浆膜电势相联系，并以该方式在调节细胞活性中起主要的作用。在大多数兴奋神经细胞中，K
ATP
通道在正常生理学的条件下关闭，而当组织代谢下降时(例如当(ATP∶ADP)比例下降时)开放。这促进K+外流和细胞超极化，因而预防电压运行的Ca
2+
通道(VOC)开放(Prog.Res Research，(2001)31：77-80)。
[0004]钾通道开放剂(PCO或KCO；也称为通道激活剂或通道拮抗剂)是一类结构上不同的不具有明显的共有药效团的化合物，所述药效团与它们拮抗细胞内核苷酸抑制KATP通道的能力有关。二氮嗪是刺激在胰腺β细胞中的K
ATP
通道的PCO(参见Trube等，Pfluegers Arch Eur J Physiol，407，493-99(1986))。吡那地尔和克洛卡林(chromakalim)是激活细胞膜的PCO(参见Escande等，Biochem Biophys Res Commun，154，620-625(1988)；Babenko等，J Biol Chem，275(2)，717-720(2000))。已显示对二氮嗪的反应性位于SUR1亚单位的第6至第11预测的跨膜区(TMD6-11)和第一核苷酸结合折叠。
[0005]二氮嗪是具有式7-氯-3-甲基-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物(经验式C8H7C
l
N2O2S)的非利尿性苯并噻二嗪衍生物，其商品化为三种不同的制剂以治疗两种不同的疾病适应症：(1)高血压急症(2)高胰岛素性低血糖病症。高血压急症的治疗用Hyperstat IV，即用氢氧化钠调节至pH＝11.6的用于静脉内使用的二氮嗪水性制剂。施用Hyperstat IV作为一次大剂量进入外周静脉以治疗恶性高血压或磺酰脲超剂量。在这种用途中，二氮嗪作用以开放在血管平滑肌中的钾通道，并使膜电势稳定于静息水平，从而导致血管平滑肌松弛。
[0006]世界范围内已报道的二氮嗪合成方法有：美国专利2986573采用5-氯-2-硝基苯磺
酰胺为起始原料，先经铁粉还原，生成5-氯-2-氨基苯磺酰胺；然后再与原乙酸三乙酯发生环合反应，制得二氮嗪。美国专利3345365以2-氨基苯磺酰胺为起始原料，先与乙酸酐反应，得到2-乙酰胺基-N-乙酰基苯磺酰胺，然后以冰乙酸为溶剂，通入氯气发生氯代反应，生成5-氯-2-乙酰胺基-N-乙酰基苯磺酰胺，再经无溶剂高温环合、重结晶精制得到二氮嗪。上述合成路线均存在较大缺点：美国专利2986573使用铁粉进行还原，劳动强度大、效率低，还会产生了大量难处理的铁泥，对环境造成污染；并且在环合步骤中使用原乙酸三乙酯，反应收率低、副产物多、纯化困难，产品质量不高。美国专利3345365使用乙酸酐/吡啶作为乙酰化试剂，这会产生大量难以回收再利用的的醋酸-吡啶废液；氯化步骤采用直接通氯气氯化的方式，容易污染环境，也不利劳动保护；环合步骤直接采取无溶剂高温环合，产生大量杂质，产品纯度同样不高。
[0007]因此，开发一种新型的二氮嗪类化合物，同时具有合成方便、原料来源广、收率高、有效促进钾通道开发且生物相容性高等特点具有显著的现实意义。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提出一种ATP钾离子通道促进剂组合物及其制备方法和应用，合成方便、原料来源广、收率高、有效促进钾通道开发且生物相容性高。
[0009]本专利技术的技术方案是这样实现的：
[0010]本专利技术提供式Ⅰ的化合物盐及其生理学上可接受的其他盐、衍生物、溶剂化物、前药和立体异构体，包括它们所有比例的混合物：
[0011][0012]式Ⅰ；
[0013]其中，n＝1-5。
[0014]作为本专利技术的进一步改进，所述化合物盐具有以下结构之一：
[0015][0016]作为本专利技术的进一步改进，所述氯离子可以被其他阴离子替代，所述其他阴离子包括乙酸根离子、甲酸根离子、硫酸根离子、磷酸根离子、硝酸根离子、溴离子。
[0017]作为本专利技术的进一步改进，所述钠离子可以被其他阳离子替代，所述其他阳离子包括钾离子、钙离子、钡离子。
[0018]作为本专利技术的进一步改进，所述式Ⅰ的化合物盐中由以下方法制备得到：
[0019]S1.将二甲氨基醇、二氯亚砜、NaOH混合反应，生成中间体Ⅰ，结构为n
＝1-5；
[0020]S2.将中间体Ⅰ、二氮嗪、三乙胺混合反应，生成中间体Ⅱ，结构为
[0021]S3.向中间体Ⅱ中加入稀盐酸，混合反应后，加入稀NaOH溶液中和，生成产物式Ⅰ的化合物盐。
[0022]作为本专利技术的进一步改进，所述式Ⅰ的化合物盐的合成方法具体包括：
[0023]S1.将二甲氨基醇溶于二氯甲烷中，加入NaOH固体，置于冰浴中，边搅拌边滴加二氯亚砜的二氯甲烷溶液，反应1-2h后，过滤，减压除去过量的二氯亚砜和二氯甲烷，生成中间体Ⅰ；
[0024]S2.将中间体Ⅰ和三乙胺溶于乙腈中，加热至50-65℃，滴加二氮嗪的乙腈溶液，反应3-5h后，过滤，生成中间体Ⅱ；
[0025]S3.将中间体Ⅱ加入热的稀盐酸溶液中，搅拌反应10-30min后，加入过量的热的稀NaOH溶液，反应10-20min，冷却，过滤，蒸馏水洗涤固体，得本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ的化合物盐及其生理学上可接受的其他盐、衍生物、溶剂化物、前药和立体异构体，包括它们所有比例的混合物：其中，n＝1-5。2.根据权利要求1中所述式Ⅰ的化合物盐及其生理学上可接受的其他盐、衍生物、溶剂化物、前药和立体异构体，包括它们所有比例的混合物，所述化合物盐具有以下结构之一：3.根据权利要求1所述式Ⅰ的化合物盐及其生理学上可接受的其他盐、衍生物、溶剂化物、前药和立体异构体，包括它们所有比例的混合物，其特征在于，所述氯离子可以被其他阴离子替代，所述其他阴离子包括乙酸根离子、甲酸根离子、硫酸根离子、磷酸根离子、硝酸根离子、溴离子。4.根据权利要求1所述式Ⅰ的化合物盐及其生理学上可接受的其他盐、衍生物、溶剂化物、前药和立体异构体，包括它们所有比例的混合物，其特征在于，所述钠离子可以被其他阳离子替代，所述其他阳离子包括钾离子、钙离子、钡离子。5.根据权利要求1所述所述式Ⅰ的化合物盐及其生理学上可接受的其他盐、衍生物、溶剂化物、前药和立体异构体，包括它们所有比例的混合物，其特征在于，所述式Ⅰ的化合物盐中由以下方法制备得到：S1.将二甲氨基醇、二氯亚砜、NaOH混合反应，生成中间体Ⅰ，结构为n＝1-5；S2.将中间体Ⅰ、二氮嗪、三乙胺混合反应，生成中间体Ⅱ，结构为S3.向中间体Ⅱ中加入稀盐酸，混合反应后，加入稀NaOH溶液中和，生成产物式Ⅰ的化合物盐。6.根据权利要求5所述式Ⅰ的化合物盐及其生理学上可接受的其他盐、衍生物、溶剂化物、前药和立体异构体，包括它们所有比例的混合物，其特征在于，所述式Ⅰ的化合物盐的合成方法具体包括：S1.将二甲氨基醇溶于二氯甲烷中，加入NaOH固体，置于冰浴中，边搅拌边滴加二氯亚
砜的二氯甲烷溶液，反应1-2h后，过滤，减压除去过量的二氯亚砜和二氯甲烷，生成中间体Ⅰ；S...

【专利技术属性】
技术研发人员：ꢀ七四专利代理机构，
申请(专利权)人：沧州硕金生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：