一种脱除芳香甲醚甲基的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种合成头孢地儿关键中间体2

【技术实现步骤摘要】
一种脱除芳香甲醚甲基的制备方法


[0001]本专利技术属于医药中间体合成领域，涉及一种脱除芳香甲醚甲基的制备方法。

技术介绍

[0002]头孢地尔由日本药企盐野义（Shionogi）开发，这是一种新型的铁载体头孢菌素，具有独特的穿透革兰氏阴性菌细胞膜的作用机制：头孢地尔与三价铁结合，并通过细菌铁转运蛋白，通过细胞膜外膜被积极地转运至细菌细胞内。
[0003]头孢地尔对多粘菌素、碳青霉烯类抗生素具有高度耐药的绿脓假单胞菌、鲍氏不动杆菌和肠杆菌属耐药菌株均具有强劲的抑菌活性，但针对革兰氏阳性菌没有明显活性。美国FDA于2019年11月14日批准其用于治疗选择有限或没有选择的18岁及以上成人患者，治疗由下列易感革兰氏阴性微生物引起的复杂性尿路感染（包括肾盂肾炎）：大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌复合菌。
[0004]其中2-氯-3,4-二羟基苯甲醛作为合成头孢地尔3位支链的关键中间体，故其合成就显得尤为重要。
[0005]欧洲专利WO2016035847报道了一种以二氯甲烷作溶剂，三氯化铝作为催化剂，进行芳香甲醚甲基的脱除反应，反应过程中用还到吡啶、苯甲醚、四氢呋喃等，操作过程复杂，对环境危害较大，且收率及纯度一般。
[0006]欧洲专利WO2010078511报道了一种以二氯甲烷作溶剂，BBr3做为脱甲基试剂的方法，后处理过程中，使用甲基叔丁基醚进行提纯，但其操作过程繁琐。且甲基叔丁基醚用量大，产率低，并且甲基叔丁基醚不易回收。

技术实现思路

[0007]本专利技术针对现有技术上的不足，提供了一种脱除芳香甲醚甲基的制备方法及其反应的后处理方法，本专利技术以2-氯-4-甲氧基-3-羟基苯甲醛为原料，在溶剂中溶解，在低温环境下与无水BBr3反应，反应完成后，放置室温搅拌一段时间，在低温环境下，用甲醇淬灭过量的BBr3，淬灭完成后，用盐酸水溶液调节反应液pH值，再将反应液加热至回流，最后降温析出固体，抽滤得到产品。
[0008]本专利技术的有益效果，反应过程操作简便。反应过程中副反应及副产物较少。制备方法更加绿色，污染小。反应后处理操作安全性高。产物收率及纯度较高。
[0009]一种合成头孢地儿关键中间体2-氯-3,4-二羟基苯甲醛合成中脱除芳香甲醚甲基的方法，包括以下步骤：（1）将2-氯-4-甲氧基-3-羟基苯甲醛溶于溶剂中，放置低温环境下搅拌；将BBr3溶液滴加于反应液中；低温反应一定时间后，将反应液自然升温至室温，继续
反应；（2）反应一定时间，低温下，滴加甲醇，淬灭反应；（3）加入一定量盐酸水溶液，调节pH为4~5，加热至回流，回流反应一定时间后，冷至室温，然后继续冷却至0~5
o
C，搅拌析出固体即为2-氯-3,4-二羟基苯甲醛产品。
[0010]一种合成头孢地儿关键中间体2-氯-3,4-二羟基苯甲醛合成中脱除芳香甲醚甲基的方法，其特征在于，2-氯-4-甲氧基-3-羟基苯甲醛与BBr3的摩尔比为1.0:1.0~2.5；步骤（1）中的溶剂为氯仿、乙腈、DMF、丙酮、THF、1,4-二氧六环、二氯甲烷中的一种或两种；反应温度为-78℃~-20℃。
[0011]根据权利要求1中所述的一种合成头孢地儿关键中间体2-氯-3,4-二羟基苯甲醛合成中脱除芳香甲醚甲基的方法，其特征在于，步骤（2）中的反应时间为1~5小时；反应温度为-20℃~0℃下滴加甲醇淬灭反应。
[0012]根据权利要求1中所述的一种脱除芳香甲醚甲基的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，BBr3与甲醇的摩尔比为1：1~2.5，反应时间为1.5~3小时。
[0013]根据权利要求1中所述的一种脱除芳香甲醚甲基的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，盐酸浓度为5%~40%，调节pH为2~5，反应温度为40℃~70℃，反应时间为0.5~1.5小时。
具体实施方式
[0014]实施例1：向100ml三口瓶中加入2g(0.011mol)2-氯-4-甲氧基-3-羟基苯甲醛，加入8ml二氯甲烷，搅拌至溶解，在-30℃滴加5g(0.019mol)BBr3，滴加完毕后，将反应液放置室温搅拌4h，在冰水浴环境下(-10℃)，缓慢滴加25ml甲醇，2h滴加完毕，放置室温(26℃)，用8ml盐酸水溶液(25%)调节反应液pH为3~4，加热回流，温度为50℃，回流时间1.5h，过滤得到固体产品1.63g，收率85.9%，纯度97.1%。
[0015]实施例2：向250ml三口瓶中加入5g(0.027mol)2-氯-4-甲氧基-3-羟基苯甲醛，加入25ml二氯甲烷，搅拌至溶解，在-30℃滴加12.5g(0.050mol)BBr3，滴加完毕后，将反应液放置室温搅拌4.6h，在冰水浴环境下(-25℃)，缓慢滴加65ml甲醇，3h滴加完毕，放置室温(28℃)，用15ml盐酸水溶液(25%)调节反应液pH为2~3，加热回流，温度为55℃，回流时间2.5h，过滤得到固体产品4.16g，收率89.4%，纯度95.2%。
[0016]实施例3：向250ml三口瓶中加入5g(0.027mol)2-氯-4-甲氧基-3-羟基苯甲醛，加入25ml二氯甲烷，搅拌至溶解，在-20℃滴加13.53g(0.054mol)BBr3，滴加完毕后，将反应液放置室温搅拌5h，在冰水浴环境下(-20℃)，缓慢滴加85ml甲醇，3h滴加完毕，放置室温(25℃)，用17ml盐酸水溶液(25%)调节反应液pH为2~3，加热回流，温度为60℃，回流时间2h，过滤得到固体产品4.06g，收率87.3%，纯度93.7%。
[0017]实施例4：向500ml三口瓶中加入10g(0.054mol)2-氯-4-甲氧基-3-羟基苯甲醛，加入100ml二氯甲烷，搅拌至溶解，在-25.8℃滴加27.06g(0.108mol)BBr3，滴加完毕后，将反应液放置室温搅拌5h，在冰水浴环境下(-10℃)，缓慢滴加120ml甲醇，2h滴加完毕，放置室温(26℃)，用20ml盐酸水溶液(25%)调节反应液pH为3~4，加热回流，温度为55℃，回流时间2h，过滤得到
固体产品8.11g，收率87.1%，纯度93.6%。
[0018]实施例5：向500ml三口瓶中加入20g(0.108mol)2-氯-4-甲氧基-3-羟基苯甲醛，加入150ml二氯甲烷，搅拌至溶解，在-25.8℃滴加54.12g(0.216mol)BBr3，滴加完毕后，将反应液放置室温搅拌5h，在冰水浴环境下(-15℃)，缓慢滴加200ml甲醇，3.5h滴加完毕，放置室温(28℃)，用35ml盐酸水溶液(20%)调节反应液pH为3~4，加热回流，温度为60℃，回流时间3h，过滤得到固体产品15.76g，收率84.6%，纯度91.5%。
[0019]实施例5：向250ml三口瓶中加入3g(0.016mol)2-氯-4-甲氧基-3-羟基苯甲醛，加入35ml二氯甲烷，搅拌至溶解，在-20.5℃滴加2g(0.008mol)BBr3，滴加完毕后，将反本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成头孢地儿关键中间体2-氯-3,4-二羟基苯甲醛合成中脱除芳香甲醚甲基的方法，具体反应式为：包括以下步骤：（1）将2-氯-4-甲氧基-3-羟基苯甲醛溶于溶剂中，放置低温环境下搅拌；将BBr3溶液滴加于反应液中；低温反应一定时间后，将反应液自然升温至室温，继续反应；（2）反应一定时间，低温下，滴加甲醇，淬灭反应；（3）加入一定量盐酸水溶液，调节pH为4~5，加热至回流，回流反应一定时间后，冷至室温，然后继续冷却至0~5
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C，搅拌析出固体即为2-氯-3,4-二羟基苯甲醛产品。2.根据权利要求1中所述的一种合成头孢地儿关键中间体2-氯-3,4-二羟基苯甲醛合成中脱除芳香甲醚甲基的方法，其特征在于，2-氯-4-甲氧基-3-羟基苯甲醛与BBr3的摩尔比为1....

【专利技术属性】
技术研发人员：亓志远，高令峰，郑庚修，张启龙，高禄丰，邱宇，
申请(专利权)人：济南大学，
类型：发明
国别省市：