葛根素-脯氨酸共晶及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种葛根素

【技术实现步骤摘要】
葛根素-脯氨酸共晶及其制备方法


[0001]本专利技术属于工业结晶领域，具体涉及一种葛根素-脯氨酸共晶及其制备方法。

技术介绍

[0002]葛根素(Puerarin)为中国药典收载药物品种，化学名称为8-(β-D-吡喃葡糖 基-7-羟基-3-(4-羟苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，分子式为C
21
H
20
O9，分子结构如下 图所示：
[0003][0004]葛根素是从中药葛根中提取的一种异黄酮类化合物，其具有降血糖、降血 脂、保护血管、抗氧化应激、抗感染及提高胰岛素敏感指数等作用，并且不良反 应少，已被临床用于治疗心脑血管疾病、癌症、帕金森病、阿尔茨海默病、糖尿 病和糖尿病并发症等疾病。然而葛根素的溶解度和生物利用度低、半衰期短，成 为限制葛根素疗效和应用的主要因素。
[0005]在药物研发过程中，针对活性药物成分存在的缺陷，常常通过筛选药物的 固体存在形式、开发新剂型等手段加以改善。文献(药物分析杂志2004年第24 卷第2期119页)报道了葛根素的四种晶型样品的制备方法，并用PXRD、DSC、 TGA和IR进行了晶型鉴定分析；中国专利CN101899041A报道了葛根素的一种 新的晶型(V型)，这种新的晶型物质较原有药物具有吸收快、血药浓度高、持 续血药浓度周期平台长的特性，但从其PXRD图看，这种V晶型实际为无定型； 专利CN109662963报道了葛根素V晶型在制备预防和/或治疗糖尿肝脏损伤药 物的用途；专利CN101880275A报道了葛根素的单晶及其制备方法，单晶衍射 分析结果表明，所报道的是葛根素—水合物晶型；文献(RSCAdv.,2016,6,69889) 等报道了将葛根素分散在聚氰基丙烯酸丁酯中制备成纳米颗粒，以改善其生物利 用度。
[0006]共晶作为一种新型的固体存在形态，将药物活性成分(active pharmaceuticalingredients，API)与合适的共晶形成物(co-crystal former，CCF)通过氢键自组 装，或者通过带有饱和性和方向性的非共价键(如芳烃或苯环的范德华力，π-π 共轭作用和卤键)组装形成的一种新型结构，药物与共晶形成物间存在稳定的化 学计量比。通过药物共晶技术来制备药物共晶，可获得更加多样化的药物固体形 态，同时药物共晶之所以对制药工业有很大的吸引力在于它提供了一种不需要破 坏和产生共价键就能够达到修饰药物活性成分(API)的物理或化学性质的机会。 在保留药物本身的药理性质的同时，达到了修饰药物的理化性质的目的，这一点 为药物共晶在制药工业方面的应用提供了更为广阔的发展空间。在不改变药物结 构及本身的药理性质的情况下，形成的新晶体可以提高药物的溶解性、溶出度、 生物利用度、稳定性，降低引湿性，改善机械性能等。因此，获得更多具有新颖、 实用和创造性的药物共晶具有重要的现实意义，特别是一些水不溶性药物。近几 年来，药物共
晶研究越来越受到人们的关注。现阶段，国外对药物共晶的研究开 始逐渐增多并深入；而国内对其研究还相对较少。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种改进的葛根素的固体存在形式，特别是葛根素的 共晶，其在物理上对温度胁迫保持稳定；另一个目的在于提供一种改进的葛根素 的固态形式，特别是葛根素的共晶，其在化学上对光降解保持稳定。其特征在于 改善的溶解度/溶出度和/或特征在于改善的粉末特性，例如流动性、堆密度和可 压缩性。
[0008]本专利技术通过发现葛根素与L-脯氨酸的药物共晶解决了上述确定目标的一个 或多个，制备得到了葛根素和L-脯氨酸的两种共晶。葛根素共晶的形成提高了 原料药葛根素的溶解性、稳定性和生物利用度，并为葛根素口服制剂的研发提供 了一条途径。同时，本专利技术还提供了葛根素-L-脯氨酸共晶的制备方法。
[0009]为了实现本专利技术的技术目的，本专利技术的具体技术方案如下：
[0010]本专利技术公开了一种葛根素-脯氨酸共晶Ⅰ，以葛根素为药物活性成分，以L
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脯氨酸为共晶形成物，由一个葛根素分子、一个L-脯氨酸分子组成葛根素-脯氨 酸共晶Ⅰ的基本结构单元，葛根素-脯氨酸共晶Ⅰ属单斜晶系，P 21空间群，晶 胞参数为：轴长轴角 β＝97.7830(10)
°
，Z＝2。
[0011]作为进一步地改进，本专利技术所述的葛根素-脯氨酸共晶Ⅰ具有如图1所示的 X射线衍射图谱，其以衍射角2θ
±
0.1
°
表示的X-射线衍射包含5.7，8.7，9.7， 13.5，14.2，14.9，15.8，17.4，19.0，19.6，20.7，22.1，22.6，23.3的处 的特征峰。
[0012]本专利技术还公开了一种葛根素-脯氨酸共晶Ⅰ的制备方法，具体制备步骤如下：
[0013]1)、将摩尔比1：1的葛根素和L-脯氨酸，加入到醇和水的混合溶剂中， 加热回流溶解，反应体系中溶质的重量mg和溶液的体积ml的比为100～310；
[0014]2)、溶解的温度在65～85℃；
[0015]3)、溶解澄清后，搅拌5～10分钟，即有白色固体体析出，继续搅拌或超 声0.5至2小时，缓慢冷却至35～50℃，即得葛根素-脯氨酸共晶Ⅰ。
[0016]作为进一步地改进，本专利技术所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇，醇 和水的体积比为10:1～8:2。
[0017]作为进一步地改进，本专利技术所述的醇为乙醇。
[0018]本专利技术还公开了一种葛根素-脯氨酸共晶Ⅱ，以葛根素为药物活性成分，以 L-脯氨酸为共晶形成物，由两个葛根素分子、一个L-脯氨酸分子组成、二个水 分子和0～1个乙醇分子组成葛根素-脯氨酸共晶Ⅱ的基本结构单元，所述的葛根 素-脯氨酸共晶Ⅱ属三斜晶系，P1(1
#
)的空间群，其晶胞参数：轴长轴长轴角α＝81.7330(10)
°
，β＝89.7330 (10)
°
，γ＝87.4870(10)
°
，Z＝1。
[0019]作为进一步地改进，本专利技术所述的葛根素-脯氨酸共晶Ⅱ具有如图7所示的 X射线衍射图谱，其以衍射角2θ
±
0.1
°
表示的X-射线衍射包含5.7，7.4，8.6， 9.9，11.4，12.6，14.0，15.2，16.2，16.8，17.5，18.1，18.7，20.4，20.9， 21.9，22.7，23.0，24.9，25.4的处的
特征峰。
[0020]本专利技术还公开了一种葛根素-脯氨酸共晶Ⅱ的制备方法，具体制备步骤如下：
[0021]1)、将摩尔比为2:1的葛根素和L-脯氨酸加入溶剂中，反应体系中溶质的 重量mg和溶液的体积ml的比为100～260；
[0022]2)、60～80℃加热回流，搅拌，完全溶解后再继续搅拌0.5小时～3小时， 逐渐有固体析出；
[0023]3)、停止搅拌，降温至0～25℃，保温析本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种葛根素-脯氨酸共晶Ⅰ，其特征在于，以葛根素为药物活性成分，以L-脯氨酸为共晶形成物，由一个葛根素分子、一个L-脯氨酸分子组成葛根素-脯氨酸共晶Ⅰ的基本结构单元，所述的葛根素-脯氨酸共晶Ⅰ属单斜晶系，P 21空间群，晶胞参数为：轴长空间群，晶胞参数为：轴长轴角β＝97.7830(10)
°
，Z＝2。2.根据权利要求1所述的葛根素-脯氨酸共晶Ⅰ，其特征在于，所述的葛根素-脯氨酸共晶Ⅰ具有如图1所示的X射线衍射图谱，其以衍射角2θ
±
0.1
°
表示的X-射线衍射包含5.7，8.7，9.7，13.5，14.2，14.9，15.8，17.4，19.0，19.6，20.7，22.1，22.6，23.3的处的特征峰。3.一种如权利要求1或2所述的葛根素-脯氨酸共晶Ⅰ的制备方法，其特征在于，具体制备步骤如下：1)、将摩尔比1：1的葛根素和L-脯氨酸，加入到醇和水的混合溶剂中，加热回流溶解，反应体系中溶质的重量mg和溶液的体积ml的比为100～310；2)、溶解的温度在65～85℃；3)、溶解澄清后，搅拌5～10分钟，即有白色固体体析出，继续搅拌或超声0.5至2小时，缓慢冷却至35～50℃，即得葛根素-脯氨酸共晶Ⅰ。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇，所述的醇和水的体积比为10:1～8:2。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的醇为乙醇。6.一种葛根素-脯氨酸共晶Ⅱ，其特征在于，以葛根素为药物活性成分，以L-脯氨酸为共晶...

【专利技术属性】
技术研发人员：汤谷平，胡秀荣，伊纳姆，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：