一种高纯度低溶剂残留的阿扎胞苷精制方法技术

本发明专利技术涉及医药、化学领域，提供了一种阿扎胞苷的精制方法，其包含下述步骤：步骤1：将阿扎胞苷粗品加入到良溶剂中进行溶解；步骤2：将步骤1中得到的溶液中加入不良溶剂过滤得到阿扎胞苷第一次精制产品；步骤3：将步骤2得到的阿扎胞苷第一次精制产品加入到良溶剂中进行溶解，再加入不良溶剂后过滤，打浆，干燥得到阿扎胞苷精制品。其精制工艺条件温和，操作简单，适合工业化放大，产品纯度高；产品中溶剂残留低，尤其是高沸点残留溶剂DMSO。尤其是高沸点残留溶剂DMSO。

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度低溶剂残留的阿扎胞苷精制方法


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种纯度高、残留溶剂含量低、晶型稳定的精制方法。

技术介绍

[0002]阿扎胞苷是一种胞嘧啶核苷类似物，又名5-氮杂胞苷，其化学名称为4-氨基-1-β-D-呋喃核糖基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮。2004年5月注射用阿扎胞苷首先在美国上市，随后在欧盟、日本等国家上市，2017年4月获批中国进口，商品名维达莎(Vidaza)，主要用于成人骨髓增生异常综合征(MDS)、慢性粒-单核细胞白血病(CMML)、急性髓系白血病(AML)等疾病的治疗。其作用机制为通过引起DNA去甲基化和对骨髓中异常造血细胞的直接细胞毒作用而产生抗肿瘤作用。阿扎胞苷，其分子式为C8H12N4O5，分子量为244.20，结构式如下所示(式子I)：
[0003][0004]专利WO2019129260、WO2004082619、WO2004082822、US20040186065、CN201810089336、CN201810133988等专利中，公开了最适合作为阿扎胞苷原料药的晶型I的制备方法，即采用一种良溶剂，加热溶解阿扎胞苷粗品，再加入一种不良溶剂或不良溶剂的混合溶剂，降温析晶、过滤、干燥的得到阿扎胞苷精制品。专利中，选用极性非质子溶剂如二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等作为良溶剂。专利WO2019129260中对上述4种良溶剂进行溶解性测试，DMSO溶解度最高；并且专利中提及用碳原子数大于2的高级醇作为反溶剂析晶，得到的产品中DMSO残留很高。专利中，选用醇类、酯类、腈类等作为不良溶剂，一般优选甲醇、乙醇、异丙醇或醇类的混合溶剂作为不良溶剂。专利WO2004082822中报道，用异丙醇和乙腈作为不良溶剂，快速和缓慢结晶条件下均能够得到稳定的晶型I。专利技术人在总结文献的基础上，参考文献方法，选用第三类溶剂DMSO作为良溶剂，选用甲醇、乙醇、异丙醇或混合醇作为不良溶剂，进行精制试验，得到的产品主要存在以下问题：1、选用DMSO作为良溶剂，加热到80-90℃溶解，加入不良溶剂缓慢降到-20℃析晶，精制收率在50％-60％之间，精制收率低；2、得到的精制产品不符合质量标准，尤其单乙酰杂质(式II)超过中国药典或ICH界定限度；3、得到的精制产品，溶剂残留DMSO一般超过10000ppm，远超过药典规定的DMSO限度5000ppm。综上所述，通过文献报道的方法对阿扎胞苷粗品进行精制，存在精制收率低、产品质量不符合药品标准的缺陷。单乙酰杂质(式II)结构如下所示：
[0005]
技术实现思路

[0006]针对精制试验过程中发现的缺陷，专利技术人进行了系统的试验研究，提供了一种精制收率高、精制产品溶剂残留低、纯度高、晶型稳定的精制制备工艺。
[0007]具体来说，本专利技术提出了如下技术方案：
[0008]本专利技术提供了一种阿扎胞苷的精制方法，其包含下述步骤：
[0009]步骤1：将阿扎胞苷粗品加入到良溶剂中进行溶解；
[0010]步骤2：将步骤1中得到的溶液中加入不良溶剂过滤得到阿扎胞苷第一次精制产品；
[0011]步骤3：将步骤2得到的阿扎胞苷第一次精制产品加入到良溶剂中进行溶解，再加入不良溶剂后过滤，打浆，干燥得到阿扎胞苷精制品。
[0012]优选的，其中，步骤1-3可以重复进行1-3次，优选为1次。
[0013]优选的，其中，所述步骤1中的良溶剂为DMSO，
[0014]优选的，所述阿扎胞苷粗品与DMSO的质量体积比为1:2-8；
[0015]更优选的，所述阿扎胞苷粗品与DMSO的质量体积比为1:3-6。
[0016]优选的，其中，所述步骤1中溶解的温度为20-60℃；
[0017]优选的，所述步骤1中溶解的温度为30-40℃。
[0018]优选的，其中，在步骤2中，所述不良溶剂为酯类，醚类和腈类溶剂中的一种或两种以上；
[0019]优选的，所述步骤2得到第一次精制产品还包括缓慢降温和搅拌的过程。
[0020]优选的，其中，所述酯类包括乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯和乙酸异丁酯中的一种或两种以上，
[0021]优选为，乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸异丙酯和乙酸丙酯中的一种或两种以上。
[0022]优选的，其中，所述醚类包括甲基叔丁基醚，乙基叔丁基醚，甲基叔戊基醚和甲基异戊基醚中的一种或两种以上，优选为，甲基叔丁基醚。
[0023]优选的，其中，所述腈类包括乙腈，丙腈和丁腈中的一种或两种以上，优选为乙腈。
[0024]优选的，其中，在步骤2中，良溶剂DMSO与不良溶剂的体积比为1:2-6；优选为1:3-4。
[0025]优选的，其中，在步骤3中将阿扎胞苷第一次精制品加入到良溶剂中进行溶解，所述良溶剂为DMSO，
[0026]优选的，所述溶解温度20-60℃；更优选为，所述溶解温度为30-40℃。
[0027]优选的，其中，步骤3中，阿扎胞苷第一次精制产品与DMSO的质量体积比为1:2-8，优选为，1:3-6。
[0028]优选的，其中，所述步骤3中，不良溶剂为碳原子数为1-4的醇类，所述醇类包括甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇和正丁醇中的一种或两种以上，
[0029]优选为甲醇，乙醇和异丙醇中的一种或两种以上；
[0030]更优选的，所述良溶剂DMSO与不良溶剂的体积比为1:2-6，进一步优选为1:3-4。
[0031]优选的，其中，所述步骤3中，得到了阿扎胞苷精制品还包括缓慢降温，过滤后将滤饼打浆的过程，优选的，滤饼打浆2-4次。
[0032]优选的，其中，所述打浆所用溶剂包括甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇和正丁醇中的一种或两种以上，
[0033]优选的，甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或两种以上；更优选的，所述打浆所用溶剂的体积为步骤2中良溶剂体积的1-3倍；进一步优选为1-2倍。
[0034]优选的，其中，所述打浆温度为10-30℃，打浆时间15-30分钟。
[0035]优选的，其中，打浆后还包括真空干燥的过程，其中，干燥温度为50℃-90℃，优选为60℃-80℃；干燥时间12～24小时。
[0036]本专利技术还提供了上述的方法中特定的良溶剂在用于制备纯度高的阿扎胞苷精制品中的应用。
[0037]本专利技术还提供了一种阿扎胞苷晶型，其特征在于，是由上述的方法精制得到，优选的，所述阿扎胞苷晶型为晶型I。
[0038]本专利技术的有益效果包括：
[0039]1.本专利技术的精制工艺条件温和，操作简单，适合工业化放大；2.本专利技术精制工艺，能够有效去除粗品中的杂质，尤其是单乙酰杂质(式II)，粗品中的单乙酰杂质(式II)含量0.7％～1.1％，精制后，单乙酰杂质(式II)含量降低到0.10％以下。得到的产品纯度可达到99.6％以上，产品纯度高；3.本专利技术精制本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿扎胞苷的精制方法，其包含下述步骤：步骤1：将阿扎胞苷粗品加入到良溶剂中进行溶解；步骤2：将步骤1中得到的溶液中加入不良溶剂过滤得到阿扎胞苷第一次精制产品；步骤3：将步骤2得到的阿扎胞苷第一次精制产品加入到良溶剂中进行溶解，再加入不良溶剂后过滤，打浆，干燥得到阿扎胞苷精制品。2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤1-3可以重复进行1-3次，优选为1次。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述步骤1中的良溶剂为DMSO，优选的，所述阿扎胞苷粗品与DMSO的质量体积比为1:2-8；更优选的，所述阿扎胞苷粗品与DMSO的质量体积比为1:3-6。4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，所述步骤1中溶解的温度为20-60℃；优选的，所述步骤1中溶解的温度为30-40℃。5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，在步骤2中，所述不良溶剂为酯类，醚类和腈类溶剂中的一种或两种以上；优选的，所述步骤2得到第一次精制产品还包括缓慢降温和搅拌的过程。6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述酯类包括乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯和乙酸异丁酯中的一种或两种以上，优选为，乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸异丙酯和乙酸丙酯中的一种或两种以上。7.根据权利要求5或6所述的方法，其中，所述醚类包括甲基叔丁基醚，乙基叔丁基醚，甲基叔戊基醚和甲基异戊基醚中的一种或两种以上，优选为，甲基叔丁基醚。8.根据权利要求5-7中任一项所述的方法，其中，所述腈类包括乙腈，丙腈和丁腈中的一种或两种以上，优选为乙腈。9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中，在步骤2中，良溶剂DMSO与不良溶剂的体积比为1:2-6；优选为1:3-4。10.根据权利要求1-9中...

【专利技术属性】
技术研发人员：窦雅琪，魏可贵，宿彦伟，卞爱华，姚定丽，李金泽，赵秋颖，易崇勤，
申请(专利权)人：贵州益佰制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：