一种二氟甲基取代的腙类化合物的制备方法技术

一种如式(Ⅰ)或式(Ⅲ)所示的二氟甲基取代的腙类化合物的制备方法，所述制备方法为：式(Ⅱ)或式(Ⅳ)所示的腙类化合物和二氟溴乙酸酯类化合物于有机溶剂中，在碱性物质或碱性物质和蒸馏水的作用下，40

【技术实现步骤摘要】
一种二氟甲基取代的腙类化合物的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成领域，具体涉及一种在碱作用下二氟溴乙酸乙酯和腙类化合物反应制备二氟甲基取代的腙类化合物的方法。

技术介绍

[0002]含氟有机化合物在医药、材料和农药等领域有广泛的应用。在医药领域，在分子结构中引入氟原子或含氟基团(如CF3、OCF3、SCF3、CF2H、CFH2等)会显著改变药物分子的理化性质及其生物活性。二氟甲基(CF2H)具有较特殊的理化性质，如可增加药物分子的代谢稳定性和口服生物利用度，可作为氢键给体，以及CF2可作为醚结构中氧的生物电子等排体等，因此二氟甲基取代的生物活性分子在医药开发领域具有重要的应用前景。磺酰腙是一类容易制备、性质稳定的重要的医药合成中间体，可作为多种有机化合物的合成子。此外，磺酰腙类衍生物及其金属配合物被发现具有多种生物活性，如抗肿瘤、抗菌和抗真菌等。二氟甲基取代的磺酰腙具有潜在的生物活性，并且可用于合成多种具有氟代氮杂环骨架的生物活性分子。因此，对磺酰腙类化合物进行二氟甲基化修饰具有重要的研究意义。目前合成N-二氟甲基磺酰腙主要有两种方法：方法一是利用二氟溴甲基三甲基基烷(TMSCF2Br)为二氟甲基化试剂，在碱作用下形成活性中间体二氟卡宾与磺酰腙反应合成N-二氟甲基磺酰腙(Org.Chem.Front.,2019,6,2462-2466)；方法二是利用二氟溴甲烷(HCF2Br)为二氟甲基化试剂，在碱作用下与磺酰腙进行类似的卡宾插入反应合成N-二氟甲基磺酰腙(Asian J.Org.Chem.,2019,8,1-5)。以上两种合成方法均具有一定的局限性，方法一使用的三甲基硅基二氟溴甲烷不易制备且价格昂贵；方法二采用的二氟甲基化试剂二氟溴甲烷常温下为气体，需要特殊设备存储，操作使用不便。因此，开发一种廉价实用、操作简便且绿色高效的合成N-二氟甲基磺酰腙的方法仍然非常有必要。

技术实现思路

[0003]为了克服现有技术的上述缺陷，本专利技术提供一种在碱和蒸馏水作用下由二氟溴乙酸乙酯和腙类化合物发生二氟甲基化反应，制备二氟甲基取代的腙类化合物的方法。该方法使用的原料廉价易得，反应条件温和，合成方法简便实用。
[0004]为了解决上述问题，本专利技术采用如下技术方案：
[0005]一种如式(Ⅰ)或式(Ⅲ)所示的二氟甲基取代的腙类化合物的制备方法，所述制备方法为：式(Ⅱ)或式(Ⅳ)所示的腙类化合物和二氟溴乙酸酯类化合物于有机溶剂中，在碱性物质的作用下或碱性物质和蒸馏水的作用下，40-80℃反应6-12h，反应结束后，所得反应液经后处理即得所述的式(Ⅰ)或式(Ⅲ)所示的二氟甲基取代的腙类化合物；所述的碱性物质为碳酸铯，碳酸钠，碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾或DBU(优选碳酸铯)；所述的式(Ⅱ)或式(Ⅳ)所示的腙类化合物、二氟溴乙酸酯类化合物、碱性物质与蒸馏水的物质的量比为1：1-3：1-2：0-100；
[0006][0007]其中，式(Ⅰ)或(Ⅱ)中，R1、R2各自独立为C
1-C
12
直链或支链烷基、C
3-C6环烷基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、芳基或取代的芳基；所述取代的芳基上的取代基为C
1-C4烷基、C
1-C4烷氧基、卤素、甲磺酰基、硝基。
[0008]优选地，所述反应在氮气保护下进行，在空气氛围下反应也能发生，但产率会降低。
[0009]该反应的原理如下：二氟溴乙酸酯类化合物在碱性物质作用下发生水解反应，生成的二氟溴乙酸盐再脱去二氧化碳和溴负离子生成二氟卡宾活性中间体，然后式(Ⅱ)所示的腙类化合物在碱性条件下发生N-H键的二氟卡宾插入反应，进而形成如式(Ⅰ)所示的N-二氟甲基取代的腙类化合物。
[0010]综合考虑原料的来源与反应的收率，作为优选，所述的R1、R2各自独立选自甲基、乙基、苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-甲氧基苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、4-甲磺酰基苯基、2-呋喃基、4-甲基苯基、4-氟苯基、3,4-二甲氧基苯基、4-硝基苯基、2-噻吩基、2-吡啶基或3-氰基苯基。
[0011]更优选地，R1为苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-甲氧基苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、4-甲磺酰基苯基、2-呋喃基、4-甲基苯基、4-氟苯基、3,4-二甲氧基苯基、4-硝基苯基、2-噻吩基、2-吡啶基或3-氰基苯基；R2为氢、甲基、乙基或苯基。
[0012]具体地，式(Ⅰ)所示化合物为下列之一：
[0013][0014]优选地，所述的二氟溴乙酸酯类化合物为二氟溴乙酸甲酯或二氟溴乙酸乙酯，更优选二氟溴乙酸乙酯。
[0015]优选地，所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、四氢呋喃、丙酮、甲苯、二甲基亚砜或1,4-二氧六环；进一步优选N,N-二甲基甲酰胺。
[0016]进一步，所述有机溶剂的体积以式(Ⅱ)或式(Ⅳ)所示的腙类化合物的物质的量计为6～6.7mL/mmol。
[0017]作为优选，所述的式(Ⅱ)或式(Ⅳ)所示的腙类化合物与二氟溴乙酸酯类化合物的物质的量比为1：3。
[0018]作为优选，所述的碱性物质与式(Ⅱ)或式(Ⅳ)所示的腙类化合物的物质的量比为2：1。
[0019]反应在无水的条件下也能进行，但是产率会较低，而蒸馏水的量过大也会导致产率降低，甚至可能低于无水条件。因此，作为优选，本专利技术推荐所述的蒸馏水与式(Ⅱ)或式(Ⅳ)所示的腙类化合物的物质的量比为0.1～20：1，特别优选10:1。
[0020]优选地，反应条件为60℃反应6h。
[0021]本专利技术尤其推荐如下制备方法：
[0022][0023]其中，所述的碱性物质为碳酸铯；所述的式(Ⅱ)所示的腙类化合物、二氟溴乙酸酯类化合物、碱性物质与蒸馏水的物质的量比为1：3：2：10；所述的二氟溴乙酸酯类化合物为二氟溴乙酸乙酯；所述的碱性物质为碳酸铯；所述有机溶剂为DMF。此时反应的收率最高，并且能够适用于更多的反应底物。
[0024]进一步，所述的后处理为：将所述反应液冷却至室温，加水稀释后，用乙酸乙酯萃取多次，优选3次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，将旋干的粗产品用硅基柱分离，以石油醚：乙酸乙酯＝10～20:1的混合溶液为洗脱液，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸馏除去溶剂，即得所述的式(Ⅰ)或式(Ⅲ)所示的二氟甲基取代的腙类化合物。
[0025]与现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在：
[0026]本专利技术方法以腙类化合物，二氟溴乙酸乙酯为原料，以碳酸铯为碱，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，蒸馏水为添加剂，直接一锅法反应实现含N-H键的化合物的二氟甲基化反应。该方法原料廉价易得，反应条件温和，制备方法简单，反应较为绿色环保。
具体实施方式
[0027]下面结合实施例来具体说明，但本专利技术并不仅限于此。
[0028]实施例1
[0029]在25ml的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式(Ⅰ)或式(Ⅲ)所示的二氟甲基取代的腙类化合物的制备方法，其特征在于所述方法为：式(Ⅱ)或式(Ⅳ)所示的腙类化合物和二氟溴乙酸酯类化合物于有机溶剂中，在碱性物质的作用下或碱性物质和蒸馏水的作用下，40-80℃反应6-12h，反应结束后，所得反应液经后处理即得所述的式(Ⅰ)或式(Ⅲ)所示的二氟甲基取代的腙类化合物；所述的碱性物质为碳酸铯，碳酸钠，碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾或DBU；所述的式(Ⅱ)或式(Ⅳ)所示的腙类化合物、二氟溴乙酸酯类化合物、碱性物质与蒸馏水物质的量比为1：1-3：1-2：0-100；式(Ⅰ)或(Ⅱ)中，R1、R2各自独立为C
1-C
12
直链或支链烷基、C
3-C6环烷基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、芳基或取代的芳基；所述取代的芳基上的取代基为C
1-C4烷基、C
1-C4烷氧基、卤素、甲磺酰基、硝基。2.一种如权利要求1所述的如式(Ⅰ)或式(Ⅲ)所示的二氟甲基取代的腙类化合物的制备方法，其特征在于：所述的R1、R2各自独立选自甲基、乙基、苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-甲氧基苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、4-甲磺酰基苯基、2-呋喃基、4-甲基苯基、4-氟苯基、3,4-二甲氧基苯基、4-硝基苯基、2-噻吩基、2-吡啶基或3-氰基苯基。3.一种如权利要求1所述的如式(Ⅰ)或式(Ⅲ)所示的二氟甲基取代的腙类化合物的制备方法，其特征在于：R1为苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-甲氧基苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、4-甲磺酰基苯基、2-呋喃基、4-甲基苯基、4-氟苯基、3,4-二甲氧基苯基、4-硝基苯基、2-噻吩基、2-吡啶基或3-氰基苯基；R2为氢、...

【专利技术属性】
技术研发人员：邵雷，周卫，崔冬梅，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：