二溴苄基衍生物、其立体异构体或其盐及制法和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种结构如式Ⅰ所示的二溴苄基衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐及制法和应用。本发明专利技术的二溴苄基衍生物、其立体异构体具有更好的体内药代稳定性，更优的药效，可用于治疗呼吸系统药物、尤其是祛痰药物的制备。的制备。的制备。

【技术实现步骤摘要】
二溴苄基衍生物、其立体异构体或其盐及制法和应用


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及二溴苄基衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐及制法和应用。

技术介绍

[0002]氨溴索(Ambroxol)为溴己新体内代谢产物，能促进肺表面活性物质的分泌及气道液体的分泌，使痰中的黏多糖蛋白纤维断裂，促进黏痰溶解，显著降低痰粘度，增强支气管黏膜纤毛运动，促进痰液排出，可有效改善通气功能和呼吸困难的状况。由于氨溴索的祛痰作用显著超过溴己新，且毒性小，耐受性好，因此成为了目前常用的祛痰药物。氨溴索在1984年以盐酸盐的形式用于临床，适用于伴有痰液分泌不正常、排痰功能不良的急性/慢性肺部疾病，例如慢性支气管炎急性加重、喘息型支气管炎及支气管哮喘的祛痰治疗，手术后肺部并发症的预防性治疗和早产儿及新生儿的婴儿呼吸窘迫综合症(IRDS)的治疗。
[0003]国内已经有盐酸氨溴索的冻干粉针、小水针及大输液上市，且盐酸氨溴索已经全球上市30多年了，为老一代的祛痰药，临床上有效性虽然确定，但由于氨溴索进入人体内，其环己烷上的羟基会与葡萄糖醛酸结合而失效，因此，其体内代谢稳定性降低，需要一天给药2～3次，且临床患者常反应祛痰效果不尽如意。因此，临床尚急需要开发有效性更高、体内稳定性更好的新一代祛痰药品。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是为了解决上述技术问题，提供二溴苄基衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐及制法和应用，该二溴苄基衍生物及其立体异构体是通过对氨溴索上环己烷的结构改造，进而使其具有非常好的体内药代稳定性，且药效增强，可用于治疗呼吸系统药物、尤其是祛痰药物的制备。
[0005]为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0006]一种结构如式Ⅰ所示的二溴苄基衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
[0007][0008]其中，A为三元环烷烃、四元环烷烃、五元环烷烃、七元环烷烃或金刚烷；B为氢、烷烃、羟基、卤素或卤素取代的烷烃。
[0009]进一步的，所述A为四元环烷烃、五元环烷烃或金刚烷。
[0010]进一步的，所述A为五元环烷烃或金刚烷；B为氢、C1-C5烷烃、羟基、卤素或卤素取
代的烷烃。
[0011]进一步的，所述B为C1-C5烷烃、羟基、卤素或卤素取代的烷烃。
[0012]具体地说，所述二溴苄基衍生物、其立体异构体的结构选自以下任意一种化合物：
[0013][0014][0015][0016]具体地说，所述的二溴苄基衍生物选自以下化合物：
[0017]3-((2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基)金刚烷-1-醇，
[0018]4-((2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基)金刚烷-1-醇，
[0019](1R,2R)-2-((2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基)-环戊醇，
[0020](2-氨基-3,5-二溴苄基)-3-甲基-金刚烷-1-胺，
[0021](1R,2S)-2-三氟甲基-((2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基)-环戊烷，
[0022](2-氨基-3,5-二溴苄基)-2-氟-金刚烷-1-胺，
[0023](1R,3R)-3-((2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基)-环戊醇，
[0024]1-((2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基)金刚烷-2-醇，
[0025](1S,2R)-2-((2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基)-环戊醇。
[0026]优选的，所述二溴苄基衍生物选自以下化合物：
[0027]3-((2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基)金刚烷-1-醇；
[0028]4-((2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基)金刚烷-1-醇
[0029](1R,2R)-2-((2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基)-环戊醇。
[0030]进一步地，所述药学上可接受的盐是由二溴苄基衍生物与酸形成。所述酸具体为乙酸盐、硫酸氢盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐或硫酸盐。
[0031]本专利技术所述的结构如式Ⅰ所示的二溴苄基衍生物的制备方法，将氨基-A-B、2-氨基-3,5二溴苯甲醛反应，反应完全后，再加入还原剂还原，其反应式为：
[0032][0033]所述还原剂为硼氢化钠或者硼氢化钾。
[0034]作为优选，所述制备方法为：将氨基-A-B、2-氨基-3,5二溴苯甲醛及100ml四氢呋喃放入反应瓶中，回流反应过夜，至原料药基本消失，冷却至室温，加入硼氢化钠或硼氢化
钾后反应20～40小时，后加水200～300ml，再用300ml乙酸乙酯提取，减压浓缩即可得二溴苄基衍生物或其立体异构体的化合物。
[0035]而在此基础上，将上述得到的化合物再通过100ml饱和氯化钠洗涤，再经酸酸化，减压浓缩，得到对应化合物的盐。
[0036]本专利技术还提供了上述的二溴苄基衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备预防及治疗呼吸系统疾病的药物中的应用。
[0037]本专利技术又提供了上述的二溴苄基衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备祛痰药物中的应用。
[0038]本专利技术还提供了一种药物组合物，包括上述二溴苄基衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
[0039]所述“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
[0040]与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
[0041]本专利技术创造性地对氨溴索上环己烷进行结构改造，得到本专利技术二溴苄基衍生物及其立体异构体。本专利技术惊奇地发现，本专利技术二溴苄基衍生物及其立体异构体相对于盐酸氨溴索而言，具有更好的药效及生物利用度，通过大鼠毛细管排痰试验、小鼠酚红祛痰试验显示发现，其具有优异的祛痰效果，与阳性对照组盐酸氨溴索相比，药效具有显著性差异，药代半衰期长，具有显著的进步。
具体实施方式
[0042]下面结合实施例对本专利技术作进一步说明，本专利技术的方式包括但不仅限于以下实施例。
[0043]以下实施例中，二溴苄基衍生物及其立体异构体的具体结构是通过质谱(MS)或核磁共振(1HNMR)来确定的。其中，核磁共振(1HNMR)位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出；核磁共振(1HNMR)的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪。本专利技术实施例中所用的各原料均为市售。
[0044]实施例1
[0045]本实施例公开了化合物1：3-((2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基)金刚烷-1-醇的制备，其结构如下所示：
[0046][0047]将3-氨基-1-金刚烷醇3g(0.018mol)、2-氨基-3,5二溴苯甲醛10g(0.036mol)及四氢呋喃(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种结构如式Ⅰ所示的二溴苄基衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，A为三元环烷烃、四元环烷烃、五元环烷烃、七元环烷烃或金刚烷；B为氢、烷烃、羟基、卤素或卤素取代的烷烃。2.根据权利要求1所述的二溴苄基衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述A为四元环烷烃、五元环烷烃或金刚烷。3.根据权利要求2所述的二溴苄基衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述A为五元环烷烃或金刚烷；B为氢、C1-C5烷烃、羟基、卤素或卤素取代的烷烃。4.根据权利要求3所述的二溴苄基衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述B为C1-C5烷烃、羟基、卤素或卤素取代的烷烃。5.根据权利要求1所述的二溴苄基衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述二溴苄基衍生物、其立体异构体选自以下任意一种化合物：
6.根据权利要求5所述的二溴苄基衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述二溴苄基衍生物选自以下化合物：3-((2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基)金刚烷-1-醇，4-((2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基)金刚烷-1-醇，(1R,2R)-2-((2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基)-环戊醇，(2-氨基-3,5-二溴苄基)-3-甲基-金刚烷-1-胺，(1R,2S)-2-三氟甲基-((2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基)-环戊烷，(2-氨基-3,5-二溴苄基)-2-氟-金刚烷-1-胺，(1R,3R)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：岑国栋，杨茂廷，谭少军，
申请(专利权)人：成都施贝康生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：