一种高效的盐酸溴己新的生产方法技术

本发明专利技术属于生物医药技术领域，特别地，涉及一种高效的盐酸溴己新的生产方法。根据本发明专利技术的一种盐酸溴己新的生产方法，包括以下步骤：(1)3,5

【技术实现步骤摘要】
一种高效的盐酸溴己新的生产方法


[0001]本专利技术属于生物医药
，特别地，涉及一种高效的盐酸溴己新的生产方法。

技术介绍

[0002]盐酸溴己新是一种粘痰溶解剂，可直接作用于支气管腺体，促使粘液分泌细胞的溶酶体释出，使痰中的粘多糖纤维分化裂解，使痰液稀释，易于咳出。临床上主要用于急性及慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、肺气肿，尤适用于白色粘痰咳出困难者及因痰液广泛阻塞小支气管引起的危重急症等。盐酸溴己新制剂有口服片剂、溶液剂、气雾剂、注射液、冻干粉针剂、大输液等多种剂型。
[0003]盐酸溴己新于上世纪六十年代由德国Boehringer Ingelheim开发，我国亦在七十年代上市，目前已收入中、欧、日等多国药典。
[0004]我公司(江西亿友)2011年申报了盐酸溴己新原料药的生产注册文件并取得生产批件(批准文号为：国药准字H20143265)。当时生产工艺路线如下：
[0005]从原料3,5-二溴-2-氨基苯甲酸甲酯出发，利用硼氢化钠-PEG400系统进行还原得到3,5-二溴-2-氨基苯甲醇(中间体)。其再与N-甲基环己胺进行脱水缩合反应得到盐酸溴己新粗品，最后用甲醇对其进行结晶得到终产品，反应路线如下：
[0006][0007]然而该工艺存在生产成本高、不环保、收率低等诸多缺陷。

技术实现思路

[0008]针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种高效的盐酸溴己新的生产方法，具体方案如下：
[0009]根据本专利技术的一种盐酸溴己新的生产方法，包括以下步骤：
[0010](1)3,5-二溴-2-氨基苯甲醛经还原剂还原，得到中间体3,5-二溴-2-氨基苯甲醇；
[0011](2)所述中间体3,5-二溴-2-氨基苯甲醇与N-甲基环己胺反应、然后经成盐反应，
得到盐酸溴己新粗品；
[0012](3)所述盐酸溴己新粗品经纯化得到所述盐酸溴己新。
[0013]根据本专利技术的一个实施方案，步骤(2)中，所述中间体3,5-二溴-2-氨基苯甲醇与N-甲基环己胺经脱水缩合反应、然后经成盐反应，得到盐酸溴己新粗品。
[0014]根据本专利技术的一个实施方案，步骤(3)中，所述纯化为重结晶。
[0015]根据本专利技术的一个实施方案，步骤(3)中，利用重结晶纯化后，还可以采用活性炭进行脱色。
[0016]根据本专利技术的一个实施方案，步骤(1)的所述还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠或硼氢化锂。根据本专利技术的一个实施方案，步骤(1)的所述还原剂为硼氢化钾。相比硼氢化钠和硼氢化锂，硼氢化钾相对更加稳定和安全，价格也更低。
[0017]根据本专利技术的一个实施方案，所述步骤(1)使用的溶剂为无水甲醇、无水乙醇或无水异丙醇。根据本专利技术的一个实施方案，步骤(1)使用的溶剂为无水乙醇。
[0018]根据本专利技术的一个实施方案，步骤(1)中，将中间体3,5-二溴-2-氨基苯甲醛与所述溶剂混合，之后再分批缓慢加入所述还原剂；例如，分3批、分4批、分5批、分6批等。
[0019]根据本专利技术的一个实施方案，步骤(1)的反应温度为20-60℃，例如20℃、30℃、40℃、50℃、55℃、60℃等。
[0020]根据本专利技术的一个实施方案，步骤(1)的反应温度为40-50℃，例如40℃、43℃、45℃、48℃、50℃等。
[0021]根据本专利技术的一个实施方案，步骤(1)的反应时间约2-8小时，例如2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时等。
[0022]根据本专利技术的一个实施方案，步骤(1)中，所述还原剂与3,5-二溴-2-氨基苯甲醛的摩尔比为(0.25～1):1，例如(0.3-0.6):1，例如0.45:1。
[0023]根据本专利技术的一个实施方案，步骤(1)中，所述溶剂与3,5-二溴-2-氨基苯甲醛的重量比为(2-5):1，例如2:1、2.2:1、2.4:1、2.5:1、2.7:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1等。
[0024]根据本专利技术的一个实施方式，步骤(1)还原反应结束之后，在进行步骤(2)之前，还包括用以下步骤进行后处理：将还原反应的反应液冷却至0-10℃析晶、过滤、洗涤、干燥。
[0025]根据本专利技术的一个实施方案，所述析晶例如在0℃、2℃、4℃、6℃、7℃、8℃、10℃下进行；所述过滤例如通过过滤漏斗过滤、抽滤、离心机甩滤等方式进行；所述洗涤例如洗涤至反应液呈中性或接近中性，例如pH约6、7、8；所述干燥例如通过风干、烘干、真空干燥等方式进行。
[0026]根据本专利技术的一个实施方案，步骤(2)是在酸和脱水剂的作用下进行脱水缩合。
[0027]根据本专利技术的一个实施方案，步骤(2)的所述酸为甲酸、乙酸或丙酸。根据本专利技术的一个实施方案，步骤(2)的所述酸为乙酸。
[0028]根据本专利技术的一个实施方案，步骤(2)的所述脱水剂为甲苯。
[0029]根据本专利技术的一个实施方案，步骤(2)中，所述N-甲基环己胺与3,5-二溴-2-氨基苯甲醇的摩尔比为(1.5-4):1，例如1.5:1、2:1、2.2:1、2.4:1、2.5:1、2.7:1、3:1、3.3:1、3.6:1、4:1等。
[0030]根据本专利技术的一个实施方案，步骤(2)中，所述酸与3,5-二溴-2-氨基苯甲醇的摩尔比为(1.5-4):1，例如1.5:1、2:1、2.2:1、2.4:1、2.5:1、2.6:1、2.7:1、3:1、3.3:1、3.6:1、
4:1等。
[0031]根据本专利技术的一个实施方案，采用盐酸水溶液进行所述成盐反应。
[0032]根据本专利技术的一个实施方案，所述盐酸水溶液的质量浓度为3％～38％，例如10％～38％、例如20％～38％、例如30％～38％、例如36％～38％、例如20％、22％、25％、28％、30％、32％、34％、36％、38％等。
[0033]根据本专利技术的一个实施方案，所述盐酸水溶液与3,5-二溴-2-氨基苯甲醇的摩尔比为(3-6):1，例如3:1、3.5:1、4:1、4.3:1、4.5:1、4.8:1、5:1、5.3:1、5.6:1、6:1等。
[0034]根据本专利技术的一个实施方案，所述成盐反应过程中，还加入乙酸乙酯和水(例如饮用水、去离子水、纯净水等)以洗去成盐反应产生的杂质。
[0035]根据本专利技术的一个实施方案，所述乙酸乙酯、水的用量无特殊要求，只要能较好地洗去反应溶液中的杂质即可。
[0036]根据本专利技术的一个实施方案，所述步骤(2)在回流条件下进行。
[0037]根据本专利技术的一个实施方案，所述步骤(2)的反应温度为140～200℃，例如140℃、145℃、150℃、155℃、160℃、165℃、170℃、175℃、180℃、185℃、190℃、195℃、200℃等。
[0038]根据本专利技术的一个实施方案，所述步骤(2)的反应温度为140～180℃，例如140℃、1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸溴己新的生产方法，包括以下步骤：(1)3,5-二溴-2-氨基苯甲醛经还原剂还原，得到中间体3,5-二溴-2-氨基苯甲醇；(2)所述中间体3,5-二溴-2-氨基苯甲醇与N-甲基环己胺反应、然后经成盐反应，得到盐酸溴己新粗品；(3)所述盐酸溴己新粗品经纯化得到所述盐酸溴己新。2.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于，步骤(2)中，所述中间体3,5-二溴-2-氨基苯甲醇与N-甲基环己胺经脱水缩合反应、然后经成盐反应，得到盐酸溴己新粗品；步骤(3)中，所述纯化为重结晶。3.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于，步骤(1)的所述还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠或硼氢化锂。4.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于，步骤(1)的反应温度为20-60℃。5.根据权利要求1所述的生产方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐卫国，张文轩，杨庆云，吴松，张嵩，张对良，薛丹，贾雨晴，
申请(专利权)人：江西亿友药业有限公司，
类型：发明
国别省市：