化合物ZJU-37在制备肝脏疾病预防和/或治疗药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及医药领域，具体公开了式I化合物ZJU

【技术实现步骤摘要】
化合物ZJU-37在制备肝脏疾病预防和/或治疗药物中的应用


[0001]本专利技术涉及医药领域，具体公开了化合物ZJU-37在制备肝脏疾病预防和/或治疗药物中的应用。

技术介绍

[0002]急、慢性肝损伤是目前临床上的一种常见疾病，如未得到及时的控制和治疗，将会发展为重症肝炎、肝衰竭等不可逆性疾病，其中急性肝衰竭的病死率高达80％～97％。目前，对于重症肝炎、肝衰竭临床上尚缺乏有效的治疗手段及药物。因此亟待研发新的治疗药物，开拓新的治疗手段和方法，以提升重症肝炎的救治存活率。研究表明，受体相互作用蛋白激酶RIP1参与各种肝脏疾病。使用RIP1蛋白激酶抑制剂可以减少细胞的死亡和减轻各种炎症反应，但具体机制不清楚。目前处在临床阶段的RIP1激酶抑制主要针对的是神经退行性疾病和自身免疫性疾病，包括溃疡性肠炎，银屑病，类风湿关节炎等。RIP1参与的细胞死亡可以促进组织炎症和损伤，如果不抑制甚至放大组织的损伤，因此靶向RIP1激酶活性的研发具有临床的需求和广阔的应用前景。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的是克服现有技术的缺陷，提供化合物ZJU-37的新用途。
[0004]本专利技术的第一方面，提供式I化合物ZJU-37在制备肝脏疾病预防和/或治疗药物中的应用。
[0005][0006]优选地，所述肝脏疾病为肝损伤、肝炎、肝衰竭、肝组织坏死/凋亡。
[0007]其中，所述肝损伤可以是急性肝损伤。所述肝炎可以是重症肝炎。所述肝衰竭可以是急性肝衰竭。
[0008]本专利技术的第二方面，提供式I化合物ZJU-37的新用途，包括制备以下药物的中的任一项或多项的用途。
[0009][0010](1)能够降低ALT水平的药物
[0011](2)能够降低AST水平的药物
[0012](3)能够减轻肝损伤程度的药物
[0013](4)能够缓解肝脏炎症的药物
[0014](5)能够降低肝组织坏死程度的药物
[0015](6)降低炎细胞浸润的药物
[0016](7)抑制炎症因子分泌的药物
[0017](8)抑制肝组织的凋亡和程序性坏死的药物。
[0018]与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：
[0019]本专利技术经过广泛而深入的研究，首次发现了化合物ZJU-37在制备肝脏疾病治疗药物中的用途，开拓了化合物ZJU-37的应用领域。同时，本专利技术为重症肝炎、肝衰竭等重大肝脏疾病提供了新的治疗方式与治疗药物，其肝脏保护和治疗作用明显，具有明显的社会效益。
附图说明
[0020]图1显示化合物ZJU-37与Nec-1s在小鼠急性肝衰竭模型中对肝脏损伤和全身炎症的疗效比较；图A，图B表示LPS/GalN模型组血清肝脏损伤指标ALT、AST水平均较正常对照组显著升高，治疗组血清ALT、AST水平均显著降低，化合物ZJU-37较之商品化Nec-1s更能显著改善ALT,AST。Nec-1s治疗后可以减少血清ALT，AST(LPS/GalN vs.Nec-1s:1053
±
107.7vs.724.8
±
119.5)。而ZJU-37可以显著的减少ALT(LPS/GalN vs.ZJU-37:2110
±
307.2vs.166
±
31.11)和AST(LPS/GalN vs.ZJU-37:21053
±
107.7vs.206.5
±
21.16)(图A，B)。我们使用CBA检测各组血清细胞因子水平。结果显示相比Nec-1s,化合物ZJU-37可以更好的减少TNFα,IL-6,IFN-γ,MCP-1的产生(图C-F)。同时ZJU-37相比于Nec-1s可以延长小鼠生存时间(图G)。于LPS/GalN造模前30分钟进行同等剂量(5mg/kg)的化合物ZJU-37或商品化Nec-1s腹腔给药，化合物ZJU-37较之商品化Nec-1s更能显著改善肝脏损伤和全身炎症。
[0021]图2显示了化合物ZJU-37与Nec-1s在小鼠急性肝衰竭模型中对肝脏病理改善和中性粒细胞浸润的比较；图A,B表示LPS/GalN模型组，肝组织HE染色显示肝脏组织坏死及炎细胞浸润明显。化合物ZJU-37治疗组和Nec-1s治疗组较之模型组，其肝组织坏死程度和炎细胞浸润均显著降低(图C,D)；尤以化合物ZJU-37的疗效最佳，小鼠肝组织病理切片显示肝组织几无坏死，炎细胞浸润也更少。通过使用Ly6G对肝脏中性粒细胞进行免疫组织化学，结果与HE染色一致，化合物ZJU-37治疗组和Nec-1s治疗组较之模型组，其肝组织中性粒浸润均
显著降低；尤以化合物ZJU-37的疗效明显，小鼠肝组织病理切片显示肝组织几无中性粒细胞浸润(图E-H)。比例尺50uM。
[0022]图3显示化合物ZJU-37与Nec-1s在小鼠急性肝衰竭模型中对肝脏细胞死亡的比较；LPS/D-GalN模型组TUNEL阳性细胞较正常对照组显著增加(图A,B)，而正常对照组几乎无TUNEL阳性信号，说明大量肝脏细胞在模型组发生凋亡。治疗组中TUNEL的表达显著下调；尤以化合物ZJU-37的疗效最佳，小鼠肝组织病理切片显示肝组织几乎检测不到TUNEL信号(图C,D)。
具体实施方式
[0023]在进一步描述本专利技术具体实施方式之前，应理解，本专利技术的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本专利技术实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本专利技术的保护范围。
[0024]除非另外定义，本专利技术中使用的所有技术和科学术语与本
技术人员通常理解的意义相同。除实施例中使用的具体方法、设备、材料外，根据本
的技术人员对现有技术的掌握及本专利技术的记载，还可以使用与本专利技术实施例中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设备和材料来实现本专利技术。
[0025]本专利技术所述化合物ZJU-37为现有技术，可通过现有方法制备获得。
[0026]实施例1化合物ZJU-37溶液的配制
[0027]实验方法：化合物ZJU-37，采用DMSO助溶后配制成的化合物ZJU-37的储存液，于注射前以PBS稀释配成化合物ZJU-37的溶剂。
[0028]实施例2化合物ZJU-37和Nec-1s对LPS/GalN诱导的小鼠急性肝衰竭肝损伤和全身炎症的研究
[0029]实验方法：
[0030]动物模型是验证新的治疗药物、新的治疗手段是否有效的研究工具，目前国际上采用的模拟肝衰竭的动物模型有药物性肝衰竭模型(对-乙酰氨基酚模型、LPS/GalN模型、硫代乙酰胺模型、四氯化碳模型等)、急性肝缺血模型、部分肝切除模型等。其中LPS/GalN模型，因其可重复性好，肝外毒性不明显，肝损伤表现接近临床等优势，是一种较为理想的肝衰竭动物模型。
[0031]六周龄雄性C57BL/6小鼠(购于南京生物医药研究院)随机分为正常对照组、模型组(LPS/GalN组)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I化合物ZJU-37在制备肝脏疾病预防和/或治疗药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述肝脏疾病为肝损伤、肝炎、肝衰竭，或肝组织坏死/凋亡。3.化合物ZJU-37在制备降低ALT水平的药物中的应用。4.化合物ZJU-37在制备降低AST水平的药物中的应用。5.化合物ZJU-37在制备减轻肝损伤程度的药物中...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈智，楼国华，刘艳宁，李爱春，葛田田，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：