作为HPK1抑制剂的吡咯并[2,3-B]吡啶或吡咯并[2,3-B]吡嗪及其用途制造技术

本文公开了一种式(AIII)或(III)的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，以及包含其的药物组合物。还公开了通过使用本文公开的化合物治疗HPK1相关障碍或疾病的方法。公开的化合物治疗HPK1相关障碍或疾病的方法。公开的化合物治疗HPK1相关障碍或疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为HPK1抑制剂的吡咯并[2,3-B]吡啶或吡咯并[2,3-B]吡嗪及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2018年6月13日提交的国际专利申请号PCT/CN2018/091009的权益，出于所有目的将其公开内容通过引用以其全文特此并入。


[0003]本文的公开文本提供了化合物以及它们的组合物和使用方法。本文公开的化合物调节(例如，抑制)造血祖细胞1(HPK1)活性并且可用于治疗包括癌症在内的多种疾病。

技术介绍

[0004]HPK1调节各种免疫细胞的多样功能，并且已显示其激酶活性在T细胞受体(TCR)[Liou J.,等人,Immunity,2000.12(4):p.399-408]、B细胞受体(BCR)[Liou J.,等人,Immunity,2000.12(4):p.399-408]、转化生长因子受体(TGF-βR)[Wang,W.,等人,J Biol Chem,1997.272(36):第22771-5页；Zhou,G.,等人,J Biol Chem,1999.274(19):第13133-8页]、或Gs偶联的PGE2受体(EP2和EP4)[Ikegami,R.,等人,J Immunol,2001.166(7):第4689-96页]的激活之后被诱导。HPK1的过表达以激酶依赖性的方式抑制TCR诱导的AP-1依赖性基因转录的激活，表明需要HPK1来抑制Erk MAPK途径[Liou J.,等人,Immunity,2000.12(4):第399-408页]并且这种阻断被认为是负调节TCR诱导的IL-2基因转录的抑制机制[S.Sawasdikosol.,等人,Immunol Res,2012.54:262-265]。
[0005]体外HPK1-/-T细胞具有较低的TCR激活阈值，稳健地增殖、产生增强量的Th1细胞因子，HPK1-/-小鼠经历更严重的自身免疫症状[S.Sawasdikosol.,等人,Immunol Res,2012.54:262-265]。在人体中，HPK1在银屑病性关节炎患者的外周血单核细胞或系统性红斑狼疮(SLE)患者的T细胞中下调[Batliwalla F.M.,等人,Mol Med,2005.11(1-12):第21-9页]，这表明HPK1活性的减弱可能有助于患者的自身免疫。此外，HPK1还可以经由T细胞依赖性机制控制抗肿瘤免疫。在产生PGE2的Lewis肺癌肿瘤模型中，与野生型小鼠相比，肿瘤在HPK1敲除小鼠中发展得更慢[美国专利申请号2007/0087988]。HPK1缺陷型T细胞在控制肿瘤生长和转移方面比野生型T细胞更有效[Alzabin,S.,等人,Cancer Immunol Immunother,2010.59(3):第419-29页]。类似地，与野生型BMDC相比，来自HPK1敲除小鼠的BMDC更有效地产生T细胞应答以根除Lewis肺癌[Alzabin,S.,等人,J Immunol,2009.182(10):第6187-94页]。总之，HPK1可能是用于增强抗肿瘤免疫的良好靶标。
[0006]作为HPK1调节剂，WO 2016205942公开了苯并咪唑，WO 2018049152 A1公开了吡唑并嘧啶，WO 2018049191 A1公开了吡唑并吡啶酮，并且WO 2018049200 A1和WO 2018049214 A1公开了吡唑并吡啶。
[0007]尚未报道吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物作为HPK1调节剂，尽管WO 2008124849公开了吡咯并[2,3-b]吡啶作为Abelson酪氨酸激酶、罗恩受体酪氨酸激酶、Met受体酪氨酸激酶、Fms样酪氨酸激酶-3、极光激酶、p21激活的激酶-4、或3-磷酸肌醇依赖性激酶-1。

技术实现思路

[0008]在第一实施方案中，本文公开了式(I)的吡咯并[2,3-b]吡啶或吡咯并[2,3-b]吡嗪衍生物。第一实施方案包括以下方面：
[0009]方面1：一种式(I)的化合物
[0010][0011]或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，
[0012]其中
[0013]X1是C或N；
[0014]R1是氢、卤素、-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR
1a
、-SO2R
1a
、-COR
1a
、-CO2R
1a
、-CONR
1a
R
1b
、-C(＝NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
R
1b
、-NR
1a
COR
1b
、-NR
1a
CONR
1b
R
1c
、-NR
1a
CO2R
1b
、-NR
1a
SONR
1b
R
1c
、-NR
1a
SO2NR
1b
R
1c
、或-NR
1a
SO2R
1b
，所述-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被卤素、羟基、-C
1-8
烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；前提是在X1是N的情况下不存在R1；
[0015]R
1a
、R
1b
、和R
1c
各自独立地是氢、-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R
1d
取代；或者
[0016](R
1a
和R
1b
)、(R
1b
和R
1c
)、或(R
1c
和R
1a
)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至9元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R
1e
取代；
[0017]其中R
1d
和R
1e
各自独立地是氢、卤素、-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-N本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(AIII)的化合物：或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中X1是C或N；R1是氢、卤素、-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR
1a
、-SO2R
1a
、-COR
1a
、-CO2R
1a
、-CONR
1a
R
1b
、-C(＝NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
R
1b
、-NR
1a
COR
1b
、-NR
1a
CONR
1b
R
1c
、-NR
1a
CO2R
1b
、-NR
1a
SONR
1b
R
1c
、-NR
1a
SO2NR
1b
R
1c
、或-NR
1a
SO2R
1b
，所述-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被卤素、羟基、-C
1-8
烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；前提是在X1是N的情况下不存在R1；R
1a
、R
1b
、和R
1c
各自独立地是氢、-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R
1d
取代；或者(R
1a
和R
1b
)、(R
1b
和R
1c
)、或(R
1c
和R
1a
)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至9元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R
1e
取代；其中R
1d
和R
1e
各自独立地是氢、卤素、-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR
1f
、-SO2R
1f
、-COR
1f
、-CO2R
1f
、-CONR
1f
R
1g
、-C(＝NR
1f
)NR
1g
R
1h
、-NR
1f
R
1g
、-NR
1f
COR
1g
、-NR
1f
CONR
1g
R
1h
、-NR
1f
CO2R
1g
、-NR
1f
SONR
1g
R
1h
、-NR
1f
SO2NR
1g
R
1h
、或-NR
1f
SO2R
1g
，所述-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C
1-8
烷基、-OR
1i
、-NR
1i
R
1j
、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；R
1f
、R
1g
、R
1h
、R
1i
和R
1j
各自独立地是氢、-C
1-8
烷基、C
1-8
烷氧基-C
1-8
烷基-、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；R2和R3各自独立地是氢、卤素、-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR
2a
、-SO2R
2a
、-COR
2a
、-CO2R
2a
、-CONR
2a
R
2b
、-C(＝NR
2a
)NR
2b
R
2c
、-NR
2a
R
2b
、-NR
2a
COR
2b
、-NR
2a
CONR
2b
R
2c
、-NR
2a
CO2R
2b
、-NR
2a
SONR
2b
R
2c
、-NR
2a
SO2NR
2b
R
2c
、或-NR
2a
SO2R
2b
，所述-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被卤素、羟基、-C
1-8
烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；R
2a
、R
2b
、和R
2c
各自独立地是氢、-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；L1是单键、亚烷基、亚环烷基、*
1-O-亚烷基-**1、*
1-亚烷基-O-**1、*
1-NH-亚烷基-**1、*
1-亚烷基-NH-**1、*
1-NHC(O)-**1、*
1-C(O)NH-**1、亚烯基、或亚炔基；其中*1是指与Cy1附接的位置，并且**1是指与主链附接的位置；L2是单键、亚烷基、亚环烷基、*
2-O-亚烷基-**2、*
2-亚烷基-O-**2、*
2-NH-亚烷基-**2、*
2-亚烷基-NH-**2、*
2-NHC(O)-**2、*
2-C(O)NH-**2、亚烯基、或亚炔基；
其中*2是指与苯基附接的位置，并且**2是指与主链附接的位置；Cy1是环烷基、苯基、5或6元杂环基、5或6元杂芳基或7至12元双环稠合杂芳基或杂环基，它们各自被一个R4取代并且任选地被R5取代；n是0、1或2；R4和R5，在其每次出现时，独立地是卤素、-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR
4a
、-SO2R
4a
、-SO2NR
4a
R
4b
、-COR
4a
、-CO2R
4a
、-CONR
4a
R
4b
、-C(＝NR
4a
)NR
4b
R
4c
、-NR
4a
R
4b
、-NR
4a
COR
4b
、-NR
4a
CONR
4b
R
4c
、-NR
4a
CO2R
4b
、-NR
4a
SONR
4b
R
4c
、-NR
4a
SO2NR
4b
R
4c
、或-NR
4a
SO2R
4b
，所述-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R
4d
取代；R
4a
、R
4b
、和R
4c
各自独立地是氢、-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R
4e
取代；或者(R
4a
和R
4b
)、(R
4b
和R
4c
)、或(R
4c
和R
4a
)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R
4e
取代；R
4d
和R
4e
各自独立地是氢、卤素、-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR
4f
、-SO2R
4f
、-SO2NR
4f
R
4g
、-COR
4f
、-CO2R
4f
、-CONR
4f
R
4g
、-C(＝NR
4f
)NR
4g
R
4h
、-NR
4f
R
4g
、-NR
4f
COR
4g
、-NR
4f
CONR
4g
R
4h
、-NR
4f
CO2R
4f
、-NR
4f
SONR
4f
R
4g
、-NR
4f
SO2NR
4g
R
4h
、或-NR
4f
SO2R
4g
，所述-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C
1-8
烷基、-OR
4i
、-NR
4i
R
4j
、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；R
4f
、R
4g
、R
4h
、R
4i
、和R
4j
各自独立地是氢、-C
1-8
烷基、C
1-8
烷氧基-C
1-8
烷基-、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；R6是卤素、-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR
6a
、-SO2R
6a
、-SO2NR
6a
R
6b
、-COR
6a
、-CO2R
6a
、-CONR
6a
R
6b
、-C(＝NR
6a
)NR
6b
R
6c
、-NR
6a
R
6b
、-NR
6a
COR
6b
、-NR
6a
CONR
6b
R
6c
、-NR
6a
CO2R
6b
、-NR
6a
SONR
6b
R
6c
、-NR
6a
SO2NR
6b
R
6c
、或-NR
6a
SO2R
6b
，所述-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R
6d
取代；R
6a
、R
6b
、和R
6c
各自独立地是氢、-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R
6e
取代；R
6d
和R
6e
各自独立地是氢、卤素、-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR
6f
、-SO2R
6f
、-SO2NR
6f
R
6g
、-COR
6f
、-CO2R
6f
、-CONR
6f
R
6g
、-C(＝NR
6f
)NR
6g
R
6h
、-NR
6f
R
6g
、-NR
6f
COR
6g
、-NR
6f
CONR
6g
R
6h
、-NR
6f
CO2R
6f
、-NR
6f
SONR
6f
R
6g
、-NR
6f
SO2NR
6g
R
6h
、或-NR
6f
SO2R
6g
，所述-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C
1-8
烷基、-OR
6i
、-NR
6i
R
6j
、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；R
6f
、R
6g
、R
6h
、R
6i
、和R
6j
各自独立地是氢、-C
1-8
烷基、C
1-8
烷氧基-C
1-8
烷基-、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
m是0、1、2、3或4，前提是满足化合价理论；L3是单键或C
1-8
亚烷基；X2和X3各自独立地是CH或N，前提是X2和X3不都是CH；t是0、1、2、或3；s是0、1、2、或3；R7和R8各自独立地是卤素、-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR
7a
、-SO2R
7a
、-SO2NR
7a
R
7b
、-COR
7a
、-CO2R
7a
、-CONR
7a
R
7b
、-C(＝NR
7a
)NR
7b
R
7c
、-NR
7a
R
7b
、-NR
7a
COR
7b
、-NR
7a
CONR
7b
R
7c
、-NR
7a
CO2R
7b
、-NR
7a
SONR
7b
R
7c
、-NR
7a
SO2NR
7b
R
7c
、或-NR
7a
SO2R
7b
，所述-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R
7d
取代；R
7a
、R
7b
、和R
7c
各自独立地是氢、-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R
7e
取代；R
7d
和R
7e
各自独立地是氢、卤素、-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR
7f
、-SO2R
7f
、-SO2NR
7f
R
7g
、-COR
7f
、-CO2R
7f
、-CONR
7f
R
7g
、-C(＝NR
7f
)NR
7g
R
7h
、-NR
7f
R
7g
、-NR
7f
COR
7g
、-NR
7f
CONR
7g
R
7h
、-NR
7f
CO2R
7f
、-NR
7f
SONR
7f
R
7g
、-NR
7f
SO2NR
7g
R
7h
、或-NR
7f
SO2R
7g
，所述-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C
1-8
烷基、-OR
7i
、-NR
7i
R
7j
、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；R
7f
、R
7g
、R
7h
、R
7i
、和R
7j
各自独立地是氢、-C
1-8
烷基、C
1-8
烷氧基-C
1-8
烷基-、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；p是0、1、2或3，前提是满足化合价理论，并且条件是所述化合物不是5-(4-(4-羟甲基哌啶-1-基甲基)-3-羟基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；5-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基甲基)-3-羟基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；5-(4-(4-羟基哌啶-1-基)-3-氟-5-二甲基氨基甲酰基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；或5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氟-5-二甲基氨基甲酰基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。2.根据权利要求1的化合物，其是式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中X1是C或N；R1是氢、卤素、-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR
1a
、-SO2R
1a
、-COR
1a
、-CO2R
1a
、-CONR
1a
R
1b
、-C(＝NR
1a
)NR
1b
R
1c
、-NR
1a
R
1b
、-NR
1a
COR
1b
、-NR
1a
CONR
1b
R
1c
、-NR
1a
CO2R
1b
、-NR
1a
SONR
1b
R
1c
、-NR
1a
SO2NR
1b
R
1c
、或-NR
1a
SO2R
1b
，所述-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被卤素、羟基、-C
1-8
烷氧基、
环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；前提是在X1是N的情况下不存在R1；R
1a
、R
1b
、和R
1c
各自独立地是氢、-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R
1d
取代；或者(R
1a
和R
1b
)、(R
1b
和R
1c
)、或(R
1c
和R
1a
)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至9元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R
1e
取代；其中R
1d
和R
1e
各自独立地是氢、卤素、-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR
1f
、-SO2R
1f
、-COR
1f
、-CO2R
1f
、-CONR
1f
R
1g
、-C(＝NR
1f
)NR
1g
R
1h
、-NR
1f
R
1g
、-NR
1f
COR
1g
、-NR
1f
CONR
1g
R
1h
、-NR
1f
CO2R
1g
、-NR
1f
SONR
1g
R
1h
、-NR
1f
SO2NR
1g
R
1h
、或-NR
1f
SO2R
1g
，所述-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C
1-8
烷基、-OR
1i
、-NR
1i
R
1j
、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；R
1f
、R
1g
、R
1h
、R
1i
和R
1j
各自独立地是氢、-C
1-8
烷基、C
1-8
烷氧基-C
1-8
烷基-、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；R2和R3各自独立地是氢、卤素、-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR
2a
、-SO2R
2a
、-COR
2a
、-CO2R
2a
、-CONR
2a
R
2b
、-C(＝NR
2a
)NR
2b
R
2c
、-NR
2a
R
2b
、-NR
2a
COR
2b
、-NR
2a
CONR
2b
R
2c
、-NR
2a
CO2R
2b
、-NR
2a
SONR
2b
R
2c
、-NR
2a
SO2NR
2b
R
2c
、或-NR
2a
SO2R
2b
，所述-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被卤素、羟基、-C
1-8
烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；R
2a
、R
2b
、和R
2c
各自独立地是氢、-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；L1是单键、亚烷基、亚环烷基、*
1-O-亚烷基-**1、*
1-亚烷基-O-**1、*
1-NH-亚烷基-**1、*
1-亚烷基-NH-**1、*
1-NHC(O)-**1、*
1-C(O)NH-**1、亚烯基、或亚炔基；其中*1是指与Cy1附接的位置，并且**1是指与主链附接的位置；L2是单键、亚烷基、亚环烷基、*
2-O-亚烷基-**2、*
2-亚烷基-O-**2、*
2-NH-亚烷基-**2、*
2-亚烷基-NH-**2、*
2-NHC(O)-**2、*
2-C(O)NH-**2、亚烯基、或亚炔基；其中*2是指与苯基附接的位置，并且**2是指与主链附接的位置；Cy1是环烷基、苯基、5或6元杂环基、5或6元杂芳基或7至12元双环稠合杂芳基或杂环基，它们各自被一个R4取代并且任选地被R5取代；n是0、1或2；R4和R5，在其每次出现时，独立地是卤素、-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR
4a
、-SO2R
4a
、-SO2NR
4a
R
4b
、-COR
4a
、-CO2R
4a
、-CONR
4a
R
4b
、-C(＝NR
4a
)NR
4b
R
4c
、-NR
4a
R
4b
、-NR
4a
COR
4b
、-NR
4a
CONR
4b
R
4c
、-NR
4a
CO2R
4b
、-NR
4a
SONR
4b
R
4c
、-NR
4a
SO2NR
4b
R
4c
、或-NR
4a
SO2R
4b
，所述-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R
4d
取代；R
4a
、R
4b
、和R
4c
各自独立地是氢、-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R
4e
取代；或者
(R
4a
和R
4b
)、(R
4b
和R
4c
)、或(R
4c
和R
4a
)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R
4e
取代；R
4d
和R
4e
各自独立地是氢、卤素、-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR
4f
、-SO2R
4f
、-SO2NR
4f
R
4g
、-COR
4f
、-CO2R
4f
、-CONR
4f
R
4g
、-C(＝NR
4f
)NR
4g
R
4h
、-NR
4f
R
4g
、-NR
4f
COR
4g
、-NR
4f
CONR
4g
R
4h
、-NR
4f
CO2R
4f
、-NR
4f
SONR
4f
R
4g
、-NR
4f
SO2NR
4g
R
4h
、或-NR
4f
SO2R
4g
，所述-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C
1-8
烷基、-OR
4i
、-NR
4i
R
4j
、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；R
4f
、R
4g
、R
4h
、R
4i
、和R
4j
各自独立地是氢、-C
1-8
烷基、C
1-8
烷氧基-C
1-8
烷基-、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；R6是卤素、-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR
6a
、-SO2R
6a
、-SO2NR
6a
R
6b
、-COR
6a
、-CO2R
6a
、-CONR
6a
R
6b
、-C(＝NR
6a
)NR
6b
R
6c
、-NR
6a
R
6b
、-NR
6a
COR
6b
、-NR
6a
CONR
6b
R
6c
、-NR
6a
CO2R
6b
、-NR
6a
SONR
6b
R
6c
、-NR
6a
SO2NR
6b
R
6c
、或-NR
6a
SO2R
6b
，所述-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R
6d
取代；R
6a
、R
6b
、和R
6c
各自独立地是氢、-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R
6e
取代；R
6d
和R
6e
各自独立地是氢、卤素、-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR
6f
、-SO2R
6f
、-SO2NR
6f
R
6g
、-COR
6f
、-CO2R
6f
、-CONR
6f
R
6g
、-C(＝NR
6f
)NR
6g
R
6h
、-NR
6f
R
6g
、-NR
6f
COR
6g
、-NR
6f
CONR
6g
R
6h
、-NR
6f
CO2R
6f
、-NR
6f
SONR
6f
R
6g
、-NR
6f
SO2NR
6g
R
6h
、或-NR
6f
SO2R
6g
，所述-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C
1-8
烷基、-OR
6i
、-NR
6i
R
6j
、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；R
6f
、R
6g
、R
6h
、R
6i
、和R
6j
各自独立地是氢、-C
1-8
烷基、C
1-8
烷氧基-C
1-8
烷基-、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；m是0、1、2、3或4，前提是满足化合价理论；L3是单键或C
1-8
亚烷基；X2和X3各自独立地是CH或N，前提是X2和X3不都是CH；t是0、1、2、或3；R7和R8各自独立地是卤素、-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR
7a
、-SO2R
7a
、-SO2NR
7a
R
7b
、-COR
7a
、-CO2R
7a
、-CONR
7a
R
7b
、-C(＝NR
7a
)NR
7b
R
7c
、-NR
7a
R
7b
、-NR
7a
COR
7b
、-NR
7a
CONR
7b
R
7c
、-NR
7a
CO2R
7b
、-NR
7a
SONR
7b
R
7c
、-NR
7a
SO2NR
7b
R
7c
、或-NR
7a
SO2R
7b
，所述-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R
7d
取代；R
7a
、R
7b
、和R
7c
各自独立地是氢、-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R
7e
取代；
R
7d
和R
7e
各自独立地是氢、卤素、-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR
7f
、-SO2R
7f
、-SO2NR
7f
R
7g
、-COR
7f
、-CO2R
7f
、-CONR
7f
R
7g
、-C(＝NR
7f
)NR
7g
R
7h
、-NR
7f
R
7g
、-NR
7f
COR
7g
、-NR
7f
CONR
7g
R
7h
、-NR
7f
CO2R
7f
、-NR
7f
SONR
7f
R
7g
、-NR
7f
SO2NR
7g
R
7h
、或-NR
7f
SO2R
7g
，所述-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C
1-8
烷基、-OR
7i
、-NR
7i
R
7j
、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；R
7f
、R
7g
、R
7h
、R
7i
、和R
7j
各自独立地是氢、-C
1-8
烷基、C
1-8
烷氧基-C
1-8
烷基-、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；p是0、1、2或3，前提是满足化合价理论，并且条件是所述化合物不是5-(4-(4-羟甲基哌啶-1-基甲基)-3-羟基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；5-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基甲基)-3-羟基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；5-(4-(4-羟基哌啶-1-基)-3-氟-5-二甲基氨基甲酰基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；或5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氟-5-二甲基氨基甲酰基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。3.根据权利要求1或2的化合物，其中R2和R3各自独立地是氢、卤素或氰基。4.根据权利要求1或2的化合物，其中R2和R3各自是氢。5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中L1是单键、亚烷基、*
1-O-亚烷基-**1、*
1-NH-亚烷基-**1、*
1-NHC(O)-**1、或*
1-C(O)NH-**1；并且L2是单键、亚烷基、亚烯基、或亚炔基。6.根据权利要求5的化合物，其中L1是单键、-CH
2-、-(CH2)
2-、-CH(CH3)-、-C≡C-、*
1-O-CH(CH3)-**1、*
1-O-CH
2-**1、*
1-NH-CH
2-**1、*
1-NH-CH(CH3)-**1或*
1-NHC(O)-**1，并且L2是单键、-C≡C-、或-CH＝CH-。7.根据权利要求5的化合物，其中L1和L2各自是单键。8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中R1是氢、-OR
1a
或-NR
1a
R
1b
，其中R
1a
和R
1b
是如针对式(III)所定义的。9.根据权利要求8的化合物，其中R1是氢。10.根据权利要求8的化合物，其中R1是-OR
1a
，其中R
1a
是氢或-C
1-8
烷基，优选-C
1-6
烷基，更优选甲基。11.根据权利要求8的化合物，其中R1是-NR
1a
R
1b
，其中R
1a
和R
1b
各自独立地是氢或-C
1-8
烷基，所述-C
1-8
烷基任选地被至少一个取代基R
1d
取代。12.根据权利要求11的化合物，其中R
1d
是杂环基、芳基、或-NR
1f
R
1g
，其中所述杂环基或芳基任选地被卤素、-C
1-8
烷基、-OR
1i
、或-NR
1i
R
1j
取代，其中R
1f
、R
1g
、R
1i
和R
1j
各自独立地是氢或-C
1-8
烷基，优选-C
1-6
烷基，更优选甲基。13.根据权利要求12的化合物，其中所述芳基是苯基。14.根据权利要求12的化合物，其中所述杂环基是包含一个选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为环成员的4、5、6、或7元环，优选四氢吡喃基或哌啶基。15.根据权利要求8的化合物，其中R1是-NR
1a
R
1b
，其中R
1a
和R
1b
与它们所附接的杂原子一起形成3至6元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R
1e
取代，其中R
1e
是如针对式
(III)所定义的。16.根据权利要求15的化合物，其中R1是-NR
1a
R
1b
，其中R
1a
和R
1b
与它们所附接的杂原子一起形成4、5、或6元环，所述环包含0或1个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R
1e
取代。17.根据权利要求15或16的化合物，其中R
1e
是-OR
1f
、-CONR
1f
R
1g
、或-NR
1f
R
1g
，其中R
1f
和R
1g
各自独立地是氢、或-C
1-8
烷基，优选-C
1-6
烷基，更优选甲基。18.根据权利要求1-17中任一项的化合物，其中Cy1是包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的5或6元杂环基，所述杂环基被一个R4取代并且任选地被R5取代，并且在所述杂环是6元的情况下R4相对于附接点L1在所述杂环基的对位(或4位)处，或者Cy1是包含一或二或三个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的7至10元双环稠合的杂环基，所述杂环基任选地被R5取代，其中R5是卤素、-C
1-8
烷基、氧代基、或芳基。19.根据权利要求18的化合物，其中所述6元杂环基是哌啶基、四氢吡啶基、或哌嗪基或所述7至10元双环稠合杂环基是二氢吡啶并噁嗪(优选2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪)、二氢苯并氧氮杂卓基(优选5-氧代-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓基)、异吲哚啉基(优选1-氧代-2-甲基异吲哚啉-5-基)、二氢异喹啉基(优选1-氧代-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-6-基)、四氢异喹啉基(优选2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)、苯并氮杂卓基(优选2,3,4,5-四氢-1-氧代-2-苯并氮杂卓-6-基)、苯并氧氮杂卓基(优选5-氧代-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂卓-8-基)、二氢苯并噁嗪(优选3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)。20.根据权利要求19的化合物，其中所述6元杂环基是20.根据权利要求19的化合物，其中所述6元杂环基是并且n是0、1或2。21.根据权利要求1-17中任一项的化合物，其中Cy1是包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的5或6元杂芳基，所述杂芳基被一个R4取代并且任选地被R5取代，并且在所述杂芳基是6元的情况下R4相对于附接点L1在所述杂芳基的对位(或4位)处。22.根据权利要求21的化合物，其中所述5或6元杂芳基是吡唑基、噁唑基、吡啶基或嘧啶基。23.根据权利要求22的化合物，其中所述5元杂芳基是其中所述5元杂芳基是或者所述6元杂芳基是者所述6元杂芳基是并且n是0、1或2。
24.根据权利要求1-17中任一项的化合物，其中Cy1是在相对于与L1所附接的位置的4位上被一个R4取代并且被R5取代的苯基，并且n是0、1或2。25.根据权利要求18-24中任一项的化合物，其中在Cy1是6元的情况下Cy1在4位上被一个R4取代并且n是0。26.根据权利要求18-25中任一项的化合物，其中在Cy1是6元的情况下Cy1在4位上被一个R4取代并且被R5取代，并且n是1；并且所述R5是卤素或-C
1-8
烷基。27.根据权利要求25或26的化合物，其中R4是卤素。28.根据权利要求18-25中任一项的化合物，其中R4是-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R
4d
取代。29.根据权利要求28的化合物，其中R
4d
是氢、卤素、-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR
4f
、-SO2R
4f
、-SO2NR
4f
R
4g
、-COR
4f
、-CO2R
4f
、-CONR
4f
R
4g
、-C(＝NR
4f
)NR
4g
R
4h
、-NR
4f
R
4g
、-NR
4f
COR
4g
、-NR
4f
CONR
4g
R
4h
、-NR
4f
CO2R
4f
、-NR
4f
SONR
4f
R
4g
、-NR
4f
SO2NR
4g
R
4h
、或-NR
4f
SO2R
4g
，所述-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C
1-8
烷基、-OR
4i
、或-NR
4i
R
4j
的取代基取代，其中R
4f
、R
4g
、R
4h
、R
4i
、和R
4j
各自独立地是氢或-C
1-8
烷基，优选-C
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。30.根据权利要求28或29的化合物，其中R4是任选地被环烷基、芳基、杂环基、-OR
4f
、-CONR
4f
R
4g
、-NR
4f
R
4g
、或-NR
4f
SO2R
4g
取代的-C
1-8
烷基，优选-C
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基，其中所述环烷基、芳基或杂环基任选地被卤素、-C
1-8
烷基、或-OR
4i
取代，其中R
4f
、R
4g
、和R
4i
各自独立地是氢或-C
1-8
烷基，优选-C
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。31.根据权利要求30的化合物，其中所述杂环基是任选地被-C
1-8
烷基或-C
1-8
烷氧基取代的包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子的4至7元环，优选包含一个氮或氧原子作为环成员的4、5、6、或7元饱和环。32.根据权利要求30的化合物，其中R4是甲基、乙基、是甲基、乙基、33.根据权利要求28或29的化合物，其中R4是任选地被卤素、-C
1-8
烷基、-OR
4f
、或-NR
4f
R
4g
取代的芳基，其中R
4f
和R
4g
各自独立地是氢或-C
1-8
烷基，优选-C
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。34.根据权利要求33的化合物，其中所述芳基是苯基。35.根据权利要求33的化合物，其中R4是36.根据权利要求28或29的化合物，其中R4是任选地被卤素、氧代基、-C
1-8
烷基、-OR
4f
、或-NR
4f
R
4g
取代的杂芳基，其中R
4f
和R
4g
各自独立地是氢或-C
1-8
烷基，优选-C
1-6
烷基，更优选
甲基或乙基。37.根据权利要求36的化合物，其中所述杂芳基是包含一或二或三个独立地选自氧、氮或硫中的杂原子的5、6或7元杂芳基。38.根据权利要求35或37的化合物，所述杂芳基是吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噁唑基、或三唑基。39.根据权利要求36的化合物，其中R4是是40.根据权利要求28或29的化合物，其中R4是任选地被卤素、氧代基、-C
1-8
烷基、-OR
4f
、或-NR
4f
R
4g
取代的杂环基，其中R
4f
和R
4g
各自独立地是氢或-C
1-8
烷基，优选-C
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。41.根据权利要求40的化合物，其中所述杂环基是包含一个或两个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的4至7元环，优选包含一个氮或氧原子作为环成员的4、5、6、或7元饱和环。42.根据权利要求51的化合物，其中所述杂环基是哌啶基、吡咯烷基、或氮杂环庚烷基。43.根据权利要求40-42中任一项的化合物，其中R4是是44.根据权利要求28或29的化合物，其中R4是任选地被卤素、氧代基、-C
1-8
烷基、-OR
4f
、或-NR
4f
R
4g
取代的环烷基，其中R
4f
和R
4g
各自独立地是氢或-C
1-8
烷基，优选-C
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。45.根据权利要求44的化合物，其中R4是任选地被-C
1-8
烷基(优选甲基)、-OR
4f
、或-NR
4f
R
4g
取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，其中R
4f
和R
4g
各自独立地是氢或-C
1-8
烷基，优选-C
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。46.根据权利要求44或45的化合物，其中R4是47.根据权利要求18-25中任一项的化合物，其中R4是-CONR
4a
R
4b
，其中R
4a
和R
4b
各自独立地是氢、-C
1-8
烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C
1-8
烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R
4e
取代；R
4e
是氢、卤素、-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR
4f
、-SO2R
4f
、-SO2NR
4f
R
4g
、-COR
4f
、-CO2R
4f
、-CONR
4f
R
4g
、-C(＝NR
4f
)NR
4g
R
4h
、-NR
4f
R
4g
、-NR
4f
COR
4g
、-NR
4f
CONR
4g
R
4h
、-NR
4f
CO2R
4f
、-NR
4f
SONR
4f
R
4g
、-NR
4f
SO2NR
4g
R
4h
、或-NR
4f
SO2R
4g
，所述-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C
1-8
烷基、-OR
4i
、-NR
4i
R
4j
、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R
4f
、R
4g
、R
4h
、R
4i
、和R
4j
各自独立地是氢、-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基。48.根据权利要求47的化合物，其中R4是-CONR
4a
R
4b
，其中R
4a
是氢或-C
1-8
烷基，优选-C
1-6
烷基，更优选甲基或乙基；并且R
4b
是任选地被至少一个取代基R
4e
取代的-C
1-8
烷基，优选-C
1-6
烷基，更优选甲基、乙基或丙基；R
4e
是氢、卤素、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR
4f
、-SO2R
4f
、-SO2NR
4f
R
4g
、-COR
4f
、-CO2R
4f
、-CONR
4f
R
4g
、-C(＝NR
4f
)NR
4g
R
4h
、-NR
4f
R
4g
、-NR
4f
COR
4g
、-NR
4f
CONR
4g
R
4h
、-NR
4f
CO2R
4f
、-NR
4f
SONR
4f
R
4g
、-NR
4f
SO2NR
4g
R
4h
、或-NR
4f
SO2R
4g
，所述环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C
1-8
烷基、-OR
4i
、或-NR
4i
R
4j
的取代基取代；并且R
4f
、R
4g
、R
4h
、R
4i
和R
4j
各自独立地是氢或-C
1-8
烷基，优选-C
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。49.根据权利要求48的化合物，其中R
4e
是任选地被-C
1-8
烷基、羟基、或-C
1-8
烷氧基，优选甲基取代的包含一个或两个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的4至7元环，优选包含一个氮或氧原子作为环成员的4、5、6、或7元饱和环，或包含一个或两个选自氮和氧中的杂原子作为环成员的4、5、6、或7元杂芳基环。50.根据权利要求49的化合物，其中R
4e
是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉代、哌嗪基、或吡唑基，它们各自任选地被甲基、乙基、羟基、甲氧基、氨基、或卤素取代。51.根据权利要求48的化合物，其中R
4e
是任选地被至少一个选自卤素、-C
1-8
烷基、-OR
4i
、或-NR
4i
R
4j
的取代基取代的苯基；其中R
4i
和R
4j
各自独立地是氢或-C
1-8
烷基，优选-C
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。52.根据权利要求48的化合物，其中R
4e
是-OR
4f
，其中R
4f
是氢或-C
1-8
烷基，优选-C
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。53.根据权利要求48的化合物，其中R
4e
是-NR
4f
R
4g
，其中R
4f
和R
4g
各自独立地是氢或-C
1-8
烷基，优选-C
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。54.根据权利要求47-53中任一项的化合物，其中R4是是
55.根据权利要求47的化合物，其中R4是-CONR
4a
R
4b
，其中R
4a
是氢或-C
1-8
烷基，优选-C
1-6
烷基，更优选甲基或乙基；并且R
4b
是环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R
4e
取代；R
4e
是氢、卤素、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR
4f
、-SO2R
4f
、-SO2NR
4f
R
4g
、-COR
4f
、-CO2R
4f
、-CONR
4f
R
4g
、-C(＝NR
4f
)NR
4g
R
4h
、-NR
4f
R
4g
、-NR
4f
COR
4g
、-NR
4f
CONR
4g
R
4h
、-NR
4f
CO2R
4f
、-NR
4f
SONR
4f
R
4g
、-NR
4f
SO2NR
4g
R
4h
、或-NR
4f
SO2R
4g
，所述环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C
1-8
烷基、-OR
4i
、或-NR
4i
R
4j
的取代基取代；并且R
4f
、R
4g
、R
4h
、R
4i
和R
4j
各自独立地是氢或-C
1-8
烷基，优选-C
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。56.根据权利要求55的化合物，其中R
4b
是任选地被至少一个取代基R
4e
取代的单环C
3-8
环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)，所述R
4e
是卤素、-C
1-8
烷基(优选-C
1-6
烷基，更优选甲基)、-OR
4i
、或-NR
4i
R
4j
，其中R
4i
和R
4j
各自独立地是氢或-C
1-8
烷基，优选-C
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。57.根据权利要求55的化合物，其中R
4b
是任选地被至少一个取代基R
4e
取代的杂环基，所述R
4e
是卤素、-C
1-8
烷基(优选-C
1-6
烷基，更优选甲基)、-OR
4i
、或-NR
4i
R
4j
，其中R
4i
和R
4j
各自独立地是氢或-C
1-8
烷基，优选-C
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。58.根据权利要求57的化合物，其中R
4b
是包含一个或两个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的4至7元环，优选包含一个氮或氧原子作为环成员的4、5、6、或7元饱和环。59.根据权利要求58的化合物，其中R
4b
是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、或吗啉代。60.根据权利要求55的化合物，其中R4是是
61.根据权利要求18-25中任一项的化合物，其中R4是-CONR
4a
R
4b
，R
4a
和R
4b
与它们所附接的氮原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R
4e
取代；R
4e
是氢、卤素、-C
1-8
烷基、-C
2-8
烯基、-C
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR
4f
、-SO2R
4f
、-SO2NR
4f
R
...

【专利技术属性】
技术研发人员：李菁，王志伟，徐三甲，
申请(专利权)人：百济神州有限公司，
类型：发明
国别省市：