一叶萩碱链连二聚化合物SN3-L6或其药用盐在制备抗白血病药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一叶萩碱链连二聚化合物SN3-L6或其药用盐在制备抗白血病药物中的应用。本发明专利技术中发现了SN3-L6具有较好的体外抗白血病效果，可以明显抑制急性髓性白血病细胞细胞增殖，诱导细胞转分化为巨核细胞，再诱导巨核细胞产生血小板，在急性髓性白血病转分化治疗，体外制造血小板方面具有良好的药用前景；且本发明专利技术中的SN3-L6还可以诱导慢性红白血病细胞转分化为巨核细胞，再诱导此巨核细胞进入凋亡，其在慢性红系白血病治疗方面同样具有良好的药用前景。好的药用前景。好的药用前景。

【技术实现步骤摘要】
一叶萩碱链连二聚化合物SN3-L6或其药用盐在制备抗白血病药物中的应用


[0001]本专利技术属于医药领域，特别涉及一叶萩碱链连二聚化合物SN3-L6或其药用盐在制备抗白血病药物中的应用。

技术介绍

[0002]白血病是一种造血干细胞恶性克隆性疾病，具有增殖失控，分化障碍，凋亡受阻的特性。急性髓性白血病是白血病中发病最快的一种，而急性早幼粒细胞白血病又是急性髓性白血病中最险恶的一种。急性早幼粒细胞白血病目前主要靠全反式维甲酸诱导分化治疗，但是全反式维甲酸长期治疗也会出现明显的副反应和耐药的发生，如凝血障碍风险增加，全反式维甲酸综合征，脓毒性关节炎的发生等(Castaigne et al.Blood 1990,76:1704-1709.Breccia,M.et al.Haematologica 2008,93:1918-1920.Akoz,A.G.et al.Acta Oncol 2007,46:1193-1194)。目前还没有新的白血病分化诱导剂运用于临床，因此开发新型机制的促白血病分化诱导剂抗白血病是必须的。
[0003]血小板输注是临床治疗创伤性大出血，外科手术出血，放疗和化疗导致血小板减少，败血症和其他的血小板相关适应症的重要治疗手段。目前临床输注的血小板全部是依靠志愿者捐献获得，在美国每年需要输注1
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106单位血小板，有限的血小板捐赠来源，血小板保存方法不当和有效期的限制，导致临床血小板明显供不应求(Stroncek DF,Rebulla P.Platelet transfusions.Lancet.2007,370:427-438)。目前还没有化学体外诱导制造血小板的方法报道，因此开发高效的体外化学诱导制造血小板方法以解决临床血小板荒是非常必要的。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一叶萩碱链连二聚化合物SN3-L6或其药用盐在制备抗白血病药物中的应用。
[0005]本专利技术的目的通过下述技术方案实现：一叶萩碱链连二聚化合物SN3-L6或其药用盐在制备抗白血病药物中的应用，所述的一叶萩碱链连二聚化合物SN3-L6为左旋一叶萩碱链连二聚化合物SN3-L6，其结构式如式I所示：
[0006][0007]所述的抗白血病包括急性髓性白血病，急性淋巴细胞白血病，慢性髓性白血病、慢
性淋巴细胞白血病，粒细胞白血病，粒－单核细胞白血病(M4)，单核细胞白血病，慢性嗜中性粒细胞白血病和红白血病(M6)。
[0008]所述的粒细胞白血病包括慢性粒细胞白血病、急性粒细胞白血病和亚急性粒细胞白血病(M7，亚急粒)。
[0009]所述的急性粒细胞白血病包括未分化型(M1，急粒)、部分分化型(M2，急粒)和颗粒增多的早幼粒细胞白血病(M3，早幼粒)。
[0010]所述的粒－单核细胞白血病包括慢性粒－单核细胞白血病和急性粒－单核细胞白血病。
[0011]所述的单核细胞白血病包括慢性单核细胞白血病和急性单核细胞白血病(M5，急单)。
[0012]所述的一叶萩碱链连二聚化合物SN3-L6的有效浓度为0.5～30μM。
[0013]一叶萩碱链连二聚化合物SN3-L6或其药用盐在制备抑制白血病细胞增殖的药物，诱导白血病细胞转分化为巨核细胞的药物，诱导巨核细胞产生(释放)血小板的药物，诱导巨核细胞凋亡的药物，诱导白血病细胞多倍体化的药物，和/或增强抑癌蛋白P53的表达的药物中的应用；其中，所述的一叶萩碱链连二聚化合物SN3-L6为左旋一叶萩碱链连二聚化合物SN3-L6，其结构式如式I所示。
[0014]所述的一叶萩碱链连二聚化合物SN3-L6的有效浓度为0.5～30μM。
[0015]所述的药物还可以含有一种或者是至少两种药学上可以接受的载体；以上述一叶萩碱链连二聚化合物SN3-L6或其药用盐为活性成份，加上药学上可接受的载体制成药物。
[0016]所述的载体优选为缓释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、吸附载体、吸收剂、表面活性剂或润滑剂等。
[0017]所述的药物可以进一步制成注射剂、片剂、丸剂、颗粒剂或胶囊等多种形式，各种剂型的药物可以按照药学领域的常规方法制备。
[0018]本专利技术相对于现有技术具有如下的优点及效果：
[0019](1)本专利技术的SN3-L6具有较好的体外抗白血病效果，可以明显抑制急性髓性白血病细胞HL60细胞增殖，诱导HL60细胞转分化为巨核细胞，再诱导巨核细胞产生血小板，在急性髓性白血病转分化治疗，体外制造血小板方面具有较好的药用前景。
[0020](2)本专利技术的SN3-L6还可以诱导慢性红白血病细胞K562转分化为巨核细胞，再诱导此巨核细胞进入凋亡，在慢性红系白血病治疗方面具有较好的药用前景。
[0021](3)本专利技术的SN3-L6对正常细胞尤其是心肌细胞AC16没有毒性。
附图说明
[0022]图1为SN3-L6对HL60细胞的生长抑制曲线图。
[0023]图2为10μM的SN3-L6作用于HL60细胞3天和6天后(以DMSO为对照)的细胞瑞氏-吉姆萨染色图。
[0024]图3为7.5μM的SN3-L6作用于HL60细胞6天后(以DMSO为对照)流式细胞仪检测到的细胞信号图。
[0025]图4为0.5μM,1μM,5μM,10μM和15μM的SN3-L6作用于HL60细胞3天，6天，9天和12天后(以DMSO为对照)倒置差相显微镜拍照图。
[0026]图5为5μM,10μM,15μM,20μM和30μM的SN3-L6作用于HL60细胞6天，8天，14天，16天和18天后倒置差相显微镜拍照图。
[0027]图6为15μM的SN3-L6作用于HL60细胞9天后与FITC-CD41b或PE-CD61抗体共孵育后激光共聚焦显微镜拍照图；其中，a为与FITC-CD41b(FITC)抗体共孵育后的结果；b为与PE-CD61(PE)抗体共孵育的结果。
[0028]图7为0μM(即对照DMSO),1.625μM,3.25μM,7.5μM,15μM和30μM的SN3-L6作用于HL60细胞3天，6天，8天，和10天后与FITC-CD41b或PE-CD61抗体孵育后流式细胞仪检测所得相对荧光强度统计图；其中，A为与FITC-CD41b抗体共孵育后的结果；B为与PE-CD61抗体共孵育的结果。
[0029]图8为7.5μM和15μM的SN3-L6作用于HL60细胞5天，7天，8天，和10天后所释放的小颗粒与FITC-CD41b或PE-CD61抗体孵育后流式细胞仪检测所得相对荧光强度统计图(图中：Blank为空白对照；platelet为血小板)。
[0030]图9为用流式细胞仪检测0μM(即对照DMSO),1.625μM,3.25μM,7.5μM,15μM和30μM的SN3-L6作用于HL60细胞3天后细胞线粒体膜电位图；其中，a为0μM的SN3-L6；b为1.6本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一叶萩碱链连二聚化合物SN3-L6或其药用盐在制备抗白血病药物中的应用，其特征在于：所述的一叶萩碱链连二聚化合物SN3-L6为左旋一叶萩碱链连二聚化合物SN3-L6，其结构式如式I所示：2.根据权利要求1所述的萩碱链连二聚化合物SN3-L6或其药用盐在制备抗白血病药物中的应用，其特征在于：所述的抗白血病为急性髓性白血病，急性淋巴细胞白血病，慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病，粒细胞白血病，粒－单核细胞白血病，单核细胞白血病，慢性嗜中性粒细胞白血病或红白血病。3.根据权利要求2所述的萩碱链连二聚化合物SN3-L6或其药用盐在制备抗白血病药物中的应用，其特征在于：所述的粒细胞白血病为慢性粒细胞白血病、急性粒细胞白血病或亚急性粒细胞白血病；所述的粒－单核细胞白血病为慢性粒－单核细胞白血病或急性粒－单核细胞白血病；所述的单核细胞白血病为慢性单核细胞白血病或急性单核细胞白血病。4.根据权利要求3所述的萩碱链连二聚化合物SN3-L6或其药用盐在制备抗白血病药物中的应用，其特征在于：所述的急性粒细胞白血病为颗粒增多的早幼粒细胞白血病，未分化型或部分分化型急性粒细胞白血病。5.根据权利要求1～4任一项所述的萩碱链连二聚化合物SN3-L6或其药用盐在制备抗...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈卫民，林静，侯文，叶文才，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：