一种嘧啶并三氮唑及其合成方法技术

本发明专利技术公开了一种嘧啶并三氮唑的合成方法，按照如下步骤进行：步骤一，4‑（O‑（2，4，6‑三异丙基）苯磺酰基）‑尿苷与N‑叔丁氧羰基肼反应得到结构式二所示化合物；步骤二，将结构式二所示化合物溶于甲酸水溶液中，室温下搅拌8‑12h，反应结束后反应液浓缩，柱层析分离即可得到结构式一所示化合物。本发明专利技术公开的方法只需要在室温下即可进行，不需要使用有腐蚀性的试剂，反应过程中也没有腐蚀性气体产生，对设备要求不高，是一种有意义的合成嘧啶并三氮唑的方法。

【技术实现步骤摘要】
一种嘧啶并三氮唑及其合成方法
本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种嘧啶并三氮唑的制备方法。
技术介绍
三氮唑并嘧啶类化合物作为一种甲状腺机能亢奋治疗药物，其合成受到广泛关注。目前文献报道的合成方法大致可以分为以下几类：1.尿嘧啶与POCl3/PCl5反应得到4-氯嘧啶，4-氯嘧啶与肼反应得到N-氨基胞嘧啶，N-氨基胞嘧啶与原甲酸三甲酯反应得到终产物。[Molecules2018,23,2913]这类方法需要使用POCl3/PCl5等腐蚀性较强的试剂，反应过程中释放大量的氯化氢气体，对设备要求较高。而且在最后一步关环反应中需要用到原甲酸三甲酯作反应物同时做溶剂，浪费了较多原料，也有使用三氟乙酸做催化剂的方法，[J.Chem.Soc.,PerkinTrans.1,2000,33–42]但是三氟乙酸同样对设备腐蚀较大，限制了这类方法的使用。（Scheme1）2.嘧啶类化合物的4位氧转化为硫，然后与水合肼反应得到N-氨基嘧啶类化合物，N-氨基嘧啶类化合物与原甲酸三甲酯反应得到终产物。[Chem.Commun.,1999,1461–1462]这种方法需要使用硫化试剂，在实验及后处理过程中会产生恶臭的气味，水合肼与硫代嘧啶反应需要在回流条件下进行，有发生爆炸的危险，最后关环反应需要使用三氟乙酸做溶剂，腐蚀设备，对设备要求较高。也有直接使用原甲酸三甲酯不加三氟乙酸的方法。[J.Chem.Soc.,PerkinTrans.1,1999,3117–3125]但是反应需要在高温下进行，同样使这类方法的使用受到了限制。（Scheme2）。公开于该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种反应条件温和、简单的嘧啶并三氮唑合成工艺，从而克服上述现有技术中的缺陷。为实现上述目的，本专利技术提供了一种嘧啶并三氮唑的合成方法，按照如下步骤进行：步骤一，4-（O-（2，4，6-三异丙基）苯磺酰基）-尿苷与N-叔丁氧羰基肼反应得到结构式二所示化合物，结构式二，其中R1,R2为相同或者不同的烃基，R3可以是羧酸酯或者是磷酸酯基团；步骤二，将结构式二所示化合物溶于甲酸水溶液中，室温下搅拌8-12h，反应结束后反应液浓缩，柱层析分离即可得到结构式一所示化合物，结构式一，其中R可以是羧酸酯或者磷酸酯基团。本专利技术公开的方法只需要在室温下即可进行，不需要使用有腐蚀性的试剂，反应过程中也没有腐蚀性气体产生，对设备要求不高，是一种有意义的合成嘧啶并三氮唑的方法。(Scheme3)。一种嘧啶并三氮唑的合成方法，按照如下步骤进行：步骤一，4-（O-（2，4，6-三异丙基）苯磺酰基）-尿苷与盐酸肼反应得到结构式三所示化合物，结构式三，其中R1,R2为相同或者不同的烃基，R3可以是羧酸酯或者是磷酸酯基团；步骤二，将结构式三所示化合物溶于甲酸水溶液中，室温下搅拌8-12h，反应结束后反应液浓缩，柱层析分离即可得到结构式一所示化合物，结构式一，其中R可以是羧酸酯或者磷酸酯基团。优选地，上述技术方案中，该方法具体如下：步骤一反应温度为室温，反应溶剂为乙腈或其他具有同等溶解度的溶剂。一种结构式一的嘧啶并三氮唑或其药学上可接受的盐：结构式一，其中R可以是羧酸酯或者磷酸酯基团。一种结构式二所述N-（N-叔丁氧羰基亚氨）胞嘧啶核苷其药学上可接受的盐：结构式二，其中R1,R2为相同或者不同的烃基，R3可以是羧酸酯或者是磷酸酯基团。一种结构式三所述N-氨基胞嘧啶核苷其药学上可接受的盐：结构式三，其中R1,R2为相同或者不同的烃基，R3可以是羧酸酯或者是磷酸酯基团。与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：本专利技术公开的方法只需要在室温下即可进行，不需要使用有腐蚀性的试剂，反应过程中也没有腐蚀性气体产生，对设备要求不高，是一种有意义的合成嘧啶并三氮唑的方法。附图说明：图1为产物C1的结构谱图；图2为产物C2的结构谱图。具体实施方式：下面对本专利技术的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本专利技术的保护范围并不受具体实施方式的限制。除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。合成4-(O-（2,4,6-三异丙基)苯磺酰基）尿苷按照专利[WO2019113462A1]和[WO2015/200205A1]的方法进行。4-联氨基尿苷-5’-异丁酸酯的合成：，室温下，化合物A1（5.33g，8.6mmol）溶于乙腈（150mL）中，依次加入三乙胺（2.61g，25.8mmol）和N-叔丁氧羰基肼（3.40g，25.8mmol），室温下搅拌12h，反应液浓缩，柱层析分离得产物B1（3.5g，白色固体）。终产物嘧啶并三氮唑的合成：，化合物B1（2.2g，4.7mmol）溶于甲酸（50mL，80%v/v）中，室温下搅拌过夜，浓缩反应液，柱层析分离得产物C1（1.2g，白色固体）。1HNMR（400MHz,DMSO-d6）δ：9.28（s，1H）,7.51（d，1H）,6.90（d，1H），5.95（d，1H），5.55（d，1H）5.34（d，1H），4.30-4.28（m，2H），4.19-4.18（m，1H），4.11-4.10（m，1H），4.01-4.00（m，1H），2.63-2.60（m，1H），1.13-1.11（d，6H）。N-氨基胞苷磷酸酯的合成：，室温下，化合物A2（2.0g，2.3mmol）溶于乙腈（50mL）中，依次加入三乙胺（707mg，7.0mmol）和盐酸肼（479mg，7.0mmol），室温下搅拌12h，反应液浓缩，柱层析分离得产物B2（1g，白色固体）。嘧啶并三氮唑磷酸酯的合成：，化合物B2（0.5g，0.7mmol）溶于甲酸水溶液（20mL，80%v/v）中，室温下搅拌过夜，浓缩反应液，柱层析分离得产物C2（0.3g，白色固体）。1HNMR（400MHz,DMSO-d6）δ：9.29（s，1H），7.50（d，1H），6.85（d，1H），5.96（d，1H），5.64-5.57（m，5H），5.38（s，1H），4.31-4.26（m，2H），4.17（s，1H）4.08（s，1H），4.01（s，1H），1.18（s，9H），1.13（s，9H）。前述对本专利技术的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本专利技术限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种嘧啶并三氮唑的合成方法，其特征在于，按照如下步骤进行：步骤一，4-（O-（2，4，6-三异丙基）苯磺酰基）-尿苷与N-叔丁氧羰基肼反应得到结构式二所示化合物，/n

【技术特征摘要】
1.一种嘧啶并三氮唑的合成方法，其特征在于，按照如下步骤进行：步骤一，4-（O-（2，4，6-三异丙基）苯磺酰基）-尿苷与N-叔丁氧羰基肼反应得到结构式二所示化合物，



结构式二，其中R1,R2为相同或者不同的烃基，R3可以是羧酸酯或者是磷酸酯基团；
步骤二，将结构式二所示化合物溶于甲酸水溶液中，室温下搅拌8-12h，反应结束后反应液浓缩，柱层析分离即可得到结构式一所示化合物，



结构式一，其中R可以是羧酸酯或者磷酸酯基团。


2.一种嘧啶并三氮唑的合成方法，其特征在于，按照如下步骤进行：步骤一，4-（O-（2，4，6-三异丙基）苯磺酰基）-尿苷与盐酸肼反应得到结构式三所示化合物，



结构式三，其中R1,R2为相同或者不同的烃基，R3可以是羧酸酯或者是磷酸酯基团；
步骤二，将结构式三所示化合物溶于甲酸水溶液中，室温下搅拌8-12h，反应结束后反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲍甫义，袁仁涛，马丁来，冯力，佟有恩，李小波，潘永利，叶小新，
申请(专利权)人：南京颐媛生物医学研究院有限公司，国擎生物医药上海有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32