一种胶束及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及药物制剂领域，公开了一种胶束及其制备方法和应用；所述胶束包括药物载体，以及装载于所述药物载体中的疏水性药物；其中，所述疏水性药物包括非甾体抗炎药和慢作用抗风湿药物中的一种或两种；所述药物载体包括：A)亲水部分，包括亲水性低分子肝素；B)疏水部分，包括疏水性维生素E类化合物；所述胶束不仅能够靶向炎性内皮，从而递送治疗药物到炎性关节；同时，所述亲水部分还能够干扰粘附级联的第一步，从而抑制中性粒细胞的早期招募；并且，所述疏水部分能够抑制发炎部位MMP‑9的表达，从而改善炎症反应与软骨损伤；最终达到了副作用小，生物利用度高，并且治疗效果好的效果。

【技术实现步骤摘要】
一种胶束及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物制剂领域，具体是一种胶束及其制备方法和应用。
技术介绍
类风湿关节炎(rheumatoidarthritis，RA)是一种常见的慢性自身免疫病，发病率高且治愈率低，常可导致残疾。自身免疫病是指机体对自身抗原发生免疫反应，而导致自身组织损害所引起的疾病。对于类风湿关节炎，免疫系统的错误激活会导致大量的炎性细胞被招募到关节，从而引起关节疼痛和肿胀，并且最终导致软骨和骨组织损伤。而其中，中性粒细胞是第一个被招募到炎性关节的炎性细胞，并且在疾病的起始与发展过程中发挥重要作用。具体来说，被招募到关节处的中性粒细胞可通过凋亡或释放细胞外陷阱产生抗原，引发炎症；此外，还可分泌多种组织损伤因子，如MMP-9等，从而导致软骨破坏；更重要的是，炎性关节的中性粒细胞还可刺激滑膜细胞产生趋化因子，促进中性粒细胞的自身招募，而这种正反馈将会导致炎症的爆发。中性粒细胞的浸润必须依赖于跨血管运动。中性粒细胞与血管内皮之间的粘附级联是中性粒细胞被招募到炎性关节的必要的过程，包括细胞的捕获与滚动、细胞的激活与停滞、细胞的逮捕以及经内皮细胞迁移到炎症部位等阶段。此外，被招募到炎性关节的中性粒细胞也是基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的丰富来源。大量研究证明，MMP-9的过度产生于疾病的进展和严重程度呈正相关：一方面，MMP-9是破坏软骨的主要因子；另一方面，MMP-9还可促进促炎细胞因子的活化，增加滑膜成纤维细胞的侵袭。据报道，经抗体诱导产生关节炎后，相比正常小鼠，MMP-9基因敲除小鼠的关节炎严重程度明显降低。治疗类风湿关节炎的药物主要包括非甾类抗炎药、慢作用抗风湿药、免疫抑制剂、免疫和生物制剂及植物药等。传统的类风湿关节炎临床治疗中，由于生物半衰期较短、生物利用度较差，患者需要高剂量和频繁给药，而这些药物可能在关节外组织中引起严重的副作用。因此，特异性针对类风湿关节炎信号转导途径中的某些信号分子的靶向性治疗新药开发是近期研究的热点。目前，针对类风湿关节炎的小分子化合物的作用靶点包括JAK、Syk、p38MAPK、c-JNK、AP-1、IL-12/23、A3AR、CD80和CCR5等，但是由于新药的开发周期长，毒副作用的研究不如成熟的药物深入，短时间内仍会以甲氨蝶呤等经典药物的治疗为主。综上所述，我们亟需一种副作用小，生物利用度高，能够靶向性治疗类风湿关节炎，并且治疗效果好的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于克服现有技术的不足，提供一种胶束，能够靶向炎性内皮，从而递送治疗药物到炎性关节；同时干扰粘附级联的第一步，从而抑制中性粒细胞的早期招募；以及抑制发炎部位MMP-9的表达，从而改善炎症反应与软骨损伤；最终达到了副作用小，生物利用度高，并且治疗效果好的效果。上述目的是通过以下技术方案来实现的：一种胶束，包括药物载体，以及装载于所述药物载体中的疏水性药物；其中，所述疏水性药物包括非甾体抗炎药和慢作用抗风湿药物中的一种或两种；所述药物载体包括：A)亲水部分，包括亲水性低分子肝素；B)疏水部分，包括疏水性维生素E类化合物；优选的，所述非甾体抗炎药包括阿司匹林、布洛芬和美洛昔康中的一种或多种；优选的，所述慢作用抗风湿药物包括甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶和羟氯喹中的一种或多种；优选的，所述亲水性低分子肝素包括依诺肝素钠、达肝素钠、那曲肝素钠和帕肝素钠中的一种或多种；更优选的，所述亲水性低分子肝素为依诺肝素钠；优选的，所述疏水性维生素E类化合物包括天然维生素E、生育酚琥珀酸酯、α-生育酚醋酸酯、维生素E脂肪醇醚、维生素E醋酸酯、维生素E亚油酸酯、维生素E阿魏酸酯、维生素E糖苷、聚乙氧基维生素E、高α-维生素E油和维生素E烟酸酯中的一种或多种；更优选的，所述疏水性维生素E类化合物包括生育酚琥珀酸酯、α-生育酚醋酸酯、维生素E脂肪醇醚和维生素E烟酸酯中的一种或多种；更优选的，所述疏水性维生素E类化合物为生育酚琥珀酸酯；更优选的，所述生育酚琥珀酸酯包括α-生育酚琥珀酸酯、β-生育酚琥珀酸酯和γ-生育酚琥珀酸酯中的一种或多种；更优选的，所述生育酚琥珀酸酯为α-生育酚琥珀酸酯；优选的，所述亲水部分与疏水部分的连接方式，包括酯键、亚胺键、醇醚键、二硫键、单硫醚键和pH敏感的腙键中的一种或多种；更优选的，所述连接方式包括酯键、亚胺键、醇醚键、二硫键和pH敏感的腙键中的一种或多种；更优选的，所述连接方式为酯键；优选的，所述胶束为微米级或纳米级；更优选的，所述胶束的粒径为50～200nm；更优选的，所述胶束的粒径为110～150nm。本专利技术的目的之二在于提供一种制备上述胶束的方法，是将所述疏水性药物通过物理作用装载于所述药物载体的疏水部分；优选的，所述装载的方法包括薄膜分散法、透析法、溶剂注入法、直接溶解法和溶剂挥发法中的一种或多种；更优选的，所述装载的方法为薄膜分散法；优选的，所述方法中使用的溶剂包括二甲基亚砜、二氯甲烷、水、甲醇、乙醇、氯仿和四氢呋喃中的一种或多种；更优选的，所述溶剂包括二甲基亚砜、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃和水中的一种或多种；更优选的，所述溶剂为二甲基亚砜和水；进一步的，所述药物载体的制备方法，包括以下步骤：S1.取活化剂、反应溶剂Ⅰ与所述疏水性维生素E类化合物混合，经活化反应，得到活化液；优选的，所述活化剂包括1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基丁二酰亚胺和4-二甲氨基吡啶；更优选的，所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基丁二酰亚胺和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1～4:1～4:1～4；优选的，所述疏水性维生素E类化合物与活化剂的摩尔比为1:1～10，更优选为1:2；优选的，所述反应溶剂Ⅰ包括水、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种；更优选的，所述反应溶剂Ⅰ为N,N-二甲基甲酰胺；优选的，所述活化反应在避光条件下进行；更优选的，所述活化反应在气体保护和避光条件下进行；更优选的，所述气体为氮气；优选的，所述活化反应的时间为3～4h；优选的，所述活化反应的温度为30～40℃；S2.将所述亲水性低分子肝素溶解于反应溶剂Ⅱ，得到混合液；优选的，所述反应溶剂Ⅱ为非质子极性溶剂；更优选的，所述反应溶剂Ⅱ为甲酰胺；S3.将所述活化液滴加至混合液中，经取代反应，制得反应液；优选的，所述取代反应在气体保护和避光条件下进行；更优选的，所述气体为氮气；优选的，所述取代反应的温度为30～40℃；优选的，所述取代反应的时间为8～120h；更优选的，所述取代反应的时间为72h；优选的，所述疏水性维生素E类化合物的羧基，与所述亲水性低分子肝素的羟基的比例为1～10:1～10，更优选为1:1；本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种胶束，其特征在于，包括药物载体，以及装载于所述药物载体中的疏水性药物；/n其中，所述疏水性药物包括非甾体抗炎药和慢作用抗风湿药物中的一种或两种；/n所述药物载体包括：/nA)亲水部分，包括亲水性低分子肝素；/nB)疏水部分，包括疏水性维生素E类化合物；/n优选的，所述亲水性低分子肝素包括依诺肝素钠、达肝素钠、那曲肝素钠和帕肝素钠中的一种或多种；/n更优选的，所述亲水性低分子肝素为依诺肝素钠；/n优选的，所述疏水性维生素E类化合物包括天然维生素E、生育酚琥珀酸酯、α-生育酚醋酸酯、维生素E脂肪醇醚、维生素E醋酸酯、维生素E亚油酸酯、维生素E阿魏酸酯、维生素E糖苷、聚乙氧基维生素E、高α-维生素E油和维生素E烟酸酯中的一种或多种；/n更优选的，所述疏水性维生素E类化合物包括生育酚琥珀酸酯、α-生育酚醋酸酯、维生素E脂肪醇醚和维生素E烟酸酯中的一种或多种；/n更优选的，所述疏水性维生素E类化合物为生育酚琥珀酸酯；/n更优选的，所述生育酚琥珀酸酯包括α-生育酚琥珀酸酯、β-生育酚琥珀酸酯和γ-生育酚琥珀酸酯中的一种或多种；/n更优选的，所述生育酚琥珀酸酯为α-生育酚琥珀酸酯；/n优选的，所述亲水部分与疏水部分的连接方式，包括酯键、亚胺键、醇醚键、二硫键、单硫醚键和pH敏感的腙键中的一种或多种；/n更优选的，所述连接方式包括酯键、亚胺键、醇醚键、二硫键和pH敏感的腙键中的一种或多种；/n更优选的，所述连接方式为酯键。/n...

【技术特征摘要】
1.一种胶束，其特征在于，包括药物载体，以及装载于所述药物载体中的疏水性药物；
其中，所述疏水性药物包括非甾体抗炎药和慢作用抗风湿药物中的一种或两种；
所述药物载体包括：
A)亲水部分，包括亲水性低分子肝素；
B)疏水部分，包括疏水性维生素E类化合物；
优选的，所述亲水性低分子肝素包括依诺肝素钠、达肝素钠、那曲肝素钠和帕肝素钠中的一种或多种；
更优选的，所述亲水性低分子肝素为依诺肝素钠；
优选的，所述疏水性维生素E类化合物包括天然维生素E、生育酚琥珀酸酯、α-生育酚醋酸酯、维生素E脂肪醇醚、维生素E醋酸酯、维生素E亚油酸酯、维生素E阿魏酸酯、维生素E糖苷、聚乙氧基维生素E、高α-维生素E油和维生素E烟酸酯中的一种或多种；
更优选的，所述疏水性维生素E类化合物包括生育酚琥珀酸酯、α-生育酚醋酸酯、维生素E脂肪醇醚和维生素E烟酸酯中的一种或多种；
更优选的，所述疏水性维生素E类化合物为生育酚琥珀酸酯；
更优选的，所述生育酚琥珀酸酯包括α-生育酚琥珀酸酯、β-生育酚琥珀酸酯和γ-生育酚琥珀酸酯中的一种或多种；
更优选的，所述生育酚琥珀酸酯为α-生育酚琥珀酸酯；
优选的，所述亲水部分与疏水部分的连接方式，包括酯键、亚胺键、醇醚键、二硫键、单硫醚键和pH敏感的腙键中的一种或多种；
更优选的，所述连接方式包括酯键、亚胺键、醇醚键、二硫键和pH敏感的腙键中的一种或多种；
更优选的，所述连接方式为酯键。


2.根据权利要求1所述的胶束，其特征在于，所述非甾体抗炎药包括阿司匹林、布洛芬和美洛昔康中的一种或多种。


3.根据权利要求1所述的胶束，其特征在于，所述慢作用抗风湿药物包括甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶和羟氯喹中的一种或多种。


4.根据权利要求1所述的胶束，其特征在于，所述胶束为微米级或纳米级；
优选的，所述胶束的粒径为50～200nm；
更优选的，所述胶束的粒径为110～150nm。


5.制备如权利要求1～4任一项所述的胶束的方法，其特征在于，是将所述疏水性药物通过物理作用装载于所述药物载体的疏水部分；
优选的，所述装载的方法包括薄膜分散法、乳化超声旋蒸法、透析法、溶剂注入法、直接溶解法和溶剂挥发法中的一种或多种；
更优选的，所述装载的方法为薄膜分散法。


6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述方法中使用的溶剂包括二甲基亚砜、二...

【专利技术属性】
技术研发人员：何勤，李嘉欣，龙洋，李曼，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川;51