多功能前药及其衍生物，制备方法、药物组合物和应用技术

本发明专利技术公开了一种多功能前药及其衍生物，制备方法、药物组合物和应用。该多功能前药的化学结构如式I所示，其衍生物为该多功能前药的异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体、溶剂化物、溶剂化物的盐、药学上可接受的盐或它们的混合物。在药物设计上，通过芳基硼酸酯将胆碱酯酶抑制剂他克林衍生物与非甾体抗炎药拼合，从而发挥协同作用，实现良好的血脑屏障通过能力，在正常生理条件下稳定，对ROS具有良好的响应特性。ROS可介导该多功能前药及其衍生物快速分解，特异性释放出胆碱酯酶抑制剂他克林衍生物与非甾体抗炎药，起到缓解神经炎症、抑制胆碱酯酶活性和增强认知功能等功效，可制备为靶向治疗阿尔茨海默症的药物。

【技术实现步骤摘要】
多功能前药及其衍生物，制备方法、药物组合物和应用
本专利技术涉及一种多功能前药及其衍生物，制备方法、药物组合物和应用；尤其涉及一种以芳基硼酸酯为连接基团的含胆碱酯酶抑制剂他克林衍生物与非甾体抗炎药的多功能前药及其衍生物，制备方法、药物组合物和在制备靶向治疗阿尔茨海默症药物中的应用。
技术介绍
阿尔茨海默症(Alzheimer'sdisease，AD)是一种与年龄相关的神经退行性疾病，其特征是认知功能逐渐衰退、行为障碍和记忆力减弱。据估计，2018年，在美国大约有5000万人受到AD的影响，预计到2050年，这一数字将达到1.51亿人。随着我国逐步进入老龄社会，AD患者数量的快速增长给社会和经济发展带来巨大压力。目前，临床上治疗AD的药物主要为乙酰胆碱酯酶抑制剂(Acetylcholinesteraseinhibitors，AChEIs)，包括他克林(Tacrine)、多奈哌齐(Donepezil)、卡巴拉汀(Rivastigmine)和加兰他敏(Galantamine)等，它们主要通过抑制乙酰胆碱(Acetylcholine，ACh)的水解维持神经突触间的递质水平，改变AD患者的行为表现。然而，这些治疗策略仅为对症治疗，只能延缓AD患者认知和行为功能进一步衰退。因此，开发新型抗AD药物具有重要意义。由于AD的确切病因目前并未完全明了，抗AD药物的开发极具有挑战性。当前，根据AD的病理学研究进展，人们提出了以下的致病因素：淀粉样蛋白β(Aβ)的产生和聚集、tau蛋白的高度磷酸化、活性氧簇(ROS)、突触间胆碱能水平降低和炎症反应等，且这些病因在某些程度上相互作用进一步促进AD的发病进程。基于AD致病因素假说，前期研究主要将注意力集中在Aβ级联假说，通过减少Aβ生成、增加Aβ清除和抑制Aβ聚集达到治疗目的。这些药物虽然有一些已进入临床研究，但迄今未能取得重大突破。这表明，单一靶点药物很难获得理想的疗效。考虑到AD多种致病因素特征，新型抗AD化合物应该具有‘多靶点’的特点。为了达到这个目的，基于‘多靶点’药物设计策略，人们设计了许多功能性分子，旨在靶向和调节AD多种病理过程，提升化合物功效。黄玲等人报道了新型喹啉-吲哚杂化物(8-HQ-MC-1)，研究结果显示，8-HQ-MC-1有较好的抗氧化活性(等同5倍当量Trolox)，螯合金属离子，调控Aβ蛋白聚集，具有滋养神经和神经保护作用。Nepovimova等人设计了一系列他克林-1,4-萘醌杂化物，经筛选得到了化合物TAC-MC-2，研究结果表明TAC-MC-2选择性抑制胆碱酯酶，对乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BuChE)的IC50分别为0.72nM和542nM，可清除过量ROS，抑制Aβ42诱导产生的细胞毒性。Pi等人报道了他克林-阿魏酸杂化物TAC-MC-3，其能够抑制Aβ40自身聚集或者AChE诱导的聚集，调节PC12细胞死亡和ROS堆积。Benchekroun等人构建了化合物TAC-MC-4，研究结果显示，TAC-MC-4是潜在的胆碱酯酶抑制剂，对AChE和BuChE的IC50分别为1290nM和234nM，具有较强的ROS清除能力(等同9.1倍当量Trolox)，激活Nrf2途径，通过多种途径调节AD病症。然而，已有的研究仅具有‘多靶点’的特性，无法实现药物的精准释放。一方面会引发脱靶效应，引起系统毒性；另一方面也会致使病灶部位药物浓度不足，降低疗效。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术的第一目的是提供一种多功能前药及其衍生物，第二目的是提供所述多功能前药及其衍生物的制备方法，第三目的是提供一种包含所述多功能前药及其衍生物的药物组合物，第四目的是提供所述多功能前药及其衍生物、药物组合物在制备靶向治疗阿尔茨海默症药物中的应用。技术方案：本专利技术的多功能前药及其衍生物，所述多功能前药的化学结构如式I所示，所述衍生物为所述多功能前药的异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体、溶剂化物、溶剂化物的盐、药学上可接受的盐或它们的混合物：式I中，NSAID-COO为失去一个羧酸质子的非甾体抗炎药，所述非甾体抗炎药为布洛芬、阿司匹林、萘普生、双氯芬酸、菲诺洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛、酮基布洛芬、酮咯酸、甲芬那酸、奥沙普秦、双水杨酯、舒林酸、托美汀中的任意一种；n＝1-5。基于现有药物作用靶点单一、药物释放靶向性不足等缺陷，该类多功能前药及其衍生物利用AD患者病灶部位ROS过度分泌和局部炎症的特殊性，采用多靶点药物设计策略，以对ROS敏感的硼酸酯为连接基团，构建了由非甾体抗炎药(NSAID-COOH)和胆碱酯酶抑制剂他克林衍生物两种配体组成的ROS响应型多功能前药。该多功能前药及其衍生物在正常生理条件下稳定，具有良好的血脑屏障通过能力，对ROS具有良好的响应特性。在ROS存在条件下，该多功能前药及其衍生物可快速分解，特异性释放出胆碱酯酶抑制剂他克林衍生物与非甾体抗炎药，起到缓解神经炎症、抑制胆碱酯酶活性和增强认知功能等多重功效，可制备为靶向治疗阿尔茨海默症的药物。优选，所述多功能前药结构中非甾体抗炎药为布洛芬、双氯芬酸、氟比洛芬、吲哚美辛中的任意一种。优选，所述多功能前药为以下任一化合物：本专利技术还公开了一种以上所述多功能前药的衍生物，其中，所述衍生物中包含的药学上可接受的盐为所述多功能前药与酸或碱形成的盐；其中：所述酸为无机酸或有机酸，所述碱为无机碱或有机碱；所述酸更具体为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸，所述碱更具体为含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子或铵阳离子盐的无机碱。以上所述多功能前药及其衍生物是通过以下方法制备所得：化合物1经双苄基羟基保护、烷基化、脱去双苄基羟基保护、单苄基羟基保护、酰化、脱去单苄基羟基保护和酰化反应得到化合物I；其中，NSAID-COO与n的定义同前所述；将相应的酸或碱的溶液加入到以上方法制备的化合物I的溶液中，成盐完全后除去溶剂，即得所述多功能前药的药学上可接受的盐。以上所述的多功能前药和/或其衍生物还可以通过添加药学上可接受的载体构成一种药物组合物，该药物组合物为ROS响应型多功能前药；可制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、糖浆、悬浮剂或注射剂，制剂可以加入香料、甜味剂、液体/固体填料、稀释剂等常用药用辅料。以上所述多功能前药及其衍生物、药物组合物可制备为治疗神经退行性疾病药物，尤其是阿尔兹海默症。它们通过芳基硼酸酯将胆碱酯酶抑制剂他克林衍生物与非甾体抗炎药拼合，从而发挥协同作用，具有良好的血脑屏障通过能力，在正常生理条件下稳定，对ROS具有良好的响应特性。在ROS存在条件下，该多功能前药及其衍生物可快速分解，特异性释放出胆碱酯酶抑制剂他克林衍生物与非甾体抗炎药，起到缓解神经炎症、抑制胆碱酯酶活性和增强认知功能等多重功效。有益效果：与现有技术相比，本专利技术具有如下显著优点：<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多功能前药及其衍生物，其特征在于，所述多功能前药的化学结构如式I所示，所述衍生物为所述多功能前药的异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体、溶剂化物、溶剂化物的盐、药学上可接受的盐或它们的混合物：/n

【技术特征摘要】
1.一种多功能前药及其衍生物，其特征在于，所述多功能前药的化学结构如式I所示，所述衍生物为所述多功能前药的异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体、溶剂化物、溶剂化物的盐、药学上可接受的盐或它们的混合物：



式I中，NSAID-COO为失去一个羧酸质子的非甾体抗炎药，所述非甾体抗炎药为布洛芬、阿司匹林、萘普生、双氯芬酸、菲诺洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛、酮基布洛芬、酮咯酸、甲芬那酸、奥沙普秦、双水杨酯、舒林酸、托美汀中的任意一种；
n＝1-5。


2.根据权利要求1所述的多功能前药及其衍生物，其特征在于，所述多功能前药结构中非甾体抗炎药为布洛芬、双氯芬酸、氟比洛芬、吲哚美辛中的任意一种。


3.根据权利要求1所述的多功能前药及其衍生物，其特征在于，所述多功能前药为以下任一化合物：








4.根据权利要求1-3任一所述的多功能前药及其衍生物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为所述多功能前药与酸或碱形成的盐；其中：所述酸为无机酸或有机酸，所述碱为无机碱或有机碱。

【专利技术属性】
技术研发人员：苟少华，房雷，刘执坤，
申请(专利权)人：东南大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32