噻唑烷二酮衍生物以及包含其的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及噻唑烷二酮衍生物以及包含其的药物组合物。具体地，本发明专利技术化合物具有式(I)所示结构，其中各基团和取代基的定义如说明书中所述；本发明专利技术还公开了所述化合物作为过氧化物酶体增殖剂激活受体(PPAR)激动剂的用途，具体如用于预防和/或治疗非酒精性脂肪肝炎以及相关的疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
噻唑烷二酮衍生物以及包含其的药物组合物
本专利技术涉及药物领域，具体地涉及一种噻唑烷二酮衍生物以及包含其的药物组合物。
技术介绍
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)影响到约10％～30％的普通成人以及60-80％的II型糖尿病患者。在美国，NAFLD的发病率约占总人口的10-46％，其中约10-30％的患者会发展成为非酒精性脂肪性肝炎(NASH，nonalcoholicsteatohepatitis)。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)表现为炎症及肝细胞损伤的脂肪变性现象的出现，会导致晚期肝脏纤维化、肝硬化、肝衰竭及肝脏肿瘤等重大疾病。到2025年，预计其用药将超过350-400亿美元。早期在研的靶点包括PPAR、FXR、GLP、ACC及THRβ等等，但到目前为止，NASH临床上还没有被批准的治疗药物(SumidaY,YonedaM.,JGastroenterol2018,53,362–376)。过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomeproliferator-activatedreceptor,PPAR)是调节目标基因表达的核内受体转录因子超家族成员。根据结构的不同，PPAR可分为α、β(或δ)和γ三种类型。其中，PPARα是肝脏β氧化和微粒体ω氧化的主要调控者，PPARα缺失会导致肝脏中脂质过量积累。因此活化PPARα可以增强脂肪酸氧化基因表达，从而降低肝脏脂肪病变的发生概率，但其对II型糖尿病的治疗作用相对较弱。PPARδ可以控制体重增加，增强身体耐力，提高胰岛素敏感性，以及改善动脉粥样硬化。PPARγ主要表达于脂肪组织及免疫系统，与脂肪细胞分化、机体免疫及胰岛素抵抗关系密切，可以提高胰岛素敏感性、减少炎症的发生、降低游离脂肪酸的脂质浓度及降低血压，但其对脂代谢紊乱的调节作用较弱(CaveMC,ClairHB，etc.，BiochimicaetBiophysicaActa2016,1859(9),1083–1099)。研究表明，针对非酒精性脂肪性肝疾病单一的PPAR激动剂很难实现理想的治疗效果。因此，目前开发多重激动剂(如双重激动剂或三重激动剂)是重要研究方向之一。噻唑烷二酮类衍生物(如匹格列酮(Pioglitazone)、罗格列酮(Rosiglitazone)以及洛贝格列酮(Lobeglitazone))等PPARγ选择性激动剂已经被批准用于治疗II型糖尿病。另外，这类药物也被标签外用于非酒精性脂肪性肝疾的治疗。但是，现有噻唑烷二酮类药物因为其容易引起体重增加、水肿以及骨折等副作用从而限制了其治疗应用。基于尚未满足的临床需求，本领域仍需要开发对PPAR受体有多重激动作用、具有更好药效学性能和更好的安全性能的化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类新型的对过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)有多重激动作用、具有更好药效学性能和更好的安全性能的化合物。本专利技术的第一方面，提供了具有式(I)结构的噻唑烷二酮类化合物、或其对映体、非对映体、共振体、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物、或其前药分子：式中：R1是氢、氘或-CH2R24；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14相同或不同，且独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、酯基、氰基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C14芳基、杂芳基、-(CH2)nOR17、-(CH2)nO(CH2)mR17、-(CH2)nSR17、-(CH2)nCOR17、-(CH2)nC(O)OR17、-(CH2)nS(O)mR17、-(CH2)nNR17R18、-(CH2)nC(O)NR17R18、-(CH2)nC(O)NHR18、-(CH2)nNR18C(O)R17和-(CH2)nNR18S(O)mR17；其中所述取代独立地指被选自下组的一个或多个取代基取代：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C14芳基、杂芳基、-(CH2)nOR17、-(CH2)nSR17、-(CH2)nCOR17、-(CH2)nC(O)OR17、-(CH2)nS(O)mR17、-(CH2)nNR18R17、-(CH2)nC(O)NR18R17、-(CH2)nC(O)NHR18、-(CH2)nNR18C(O)R17、-(CH2)nNR18S(O)mR17；A1选自C、CH或CD；A2、A3和A4分别独立地选自CR15或CR15R16；R15和R16相同或不同，且各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、氨基、羟基、酯基、-(CH2)nC(O)OR17、氰基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C14芳基、杂芳基；其中所述取代独立地指被选自下组的一个或多个取代基取代：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C14芳基、杂芳基、-(CH2)nOR19、-(CH2)nSR19、-(CH2)nCOR19、-(CH2)nC(O)OR19、-(CH2)nS(O)mR19、-(CH2)nNR19R20、-(CH2)nC(O)NR19R20、-(CH2)nC(O)NHR20、-(CH2)nNR20C(O)R19、-(CH2)nNR20S(O)mR19；R17和R18相同或不同，且各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、氨基、羟基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C14芳基、杂芳基；其中所述取代独立地指被选自下组的一个或多个取代基取代：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C14芳基、杂芳基、-(CH2)nOR19、-(CH2)nSR20、-(CH2)nCOR20、-(CH2)nC(O)OR20、-(CH2)nS(O)mR19、-(CH2)nNR19R20、-(CH2)nC(O)NR19R20、-(CH2)nC(O)NHR20、-(CH2)nNR20C(O)R19、-(CH2)nNR20S(O)mR19；R19和R20相同或不同，且各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有式(I)结构的噻唑烷二酮类化合物、或其对映体、非对映体、共振体、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物、或其前药分子：/n

【技术特征摘要】
1.具有式(I)结构的噻唑烷二酮类化合物、或其对映体、非对映体、共振体、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物、或其前药分子：



式中：
R1是氢、氘或-CH2R24；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14相同或不同，且独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、酯基、氰基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C14芳基、杂芳基、-(CH2)nOR17、-(CH2)nO(CH2)mR17、-(CH2)nSR17、-(CH2)nCOR17、-(CH2)nC(O)OR17、-(CH2)nS(O)mR17、-(CH2)nNR17R18、-(CH2)nC(O)NR17R18、-(CH2)nC(O)NHR18、-(CH2)nNR18C(O)R17和-(CH2)nNR18S(O)mR17；其中所述取代独立地指被选自下组的一个或多个取代基取代：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C14芳基、杂芳基、-(CH2)nOR17、-(CH2)nSR17、-(CH2)nCOR17、-(CH2)nC(O)OR17、-(CH2)nS(O)mR17、-(CH2)nNR18R17、-(CH2)nC(O)NR18R17、-(CH2)nC(O)NHR18、-(CH2)nNR18C(O)R17、-(CH2)nNR18S(O)mR17；
A1选自C、CH或CD；
A2、A3和A4分别独立地选自CR15或CR15R16；
R15和R16相同或不同，且各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、氨基、羟基、酯基、-(CH2)nC(O)OR17、氰基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C14芳基、杂芳基；其中所述取代独立地指被选自下组的一个或多个取代基取代：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C14芳基、杂芳基、-(CH2)nOR19、-(CH2)nSR19、-(CH2)nCOR19、-(CH2)nC(O)OR19、-(CH2)nS(O)mR19、-(CH2)nNR19R20、-(CH2)nC(O)NR19R20、-(CH2)nC(O)NHR20、-(CH2)nNR20C(O)R19、-(CH2)nNR20S(O)mR19；
R17和R18相同或不同，且各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、氨基、羟基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C14芳基、杂芳基；其中所述取代独立地指被选自下组的一个或多个取代基取代：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C14芳基、杂芳基、-(CH2)nOR19、-(CH2)nSR20、-(CH2)nCOR20、-(CH2)nC(O)OR20、-(CH2)nS(O)mR19、-(CH2)nNR19R20、-(CH2)nC(O)NR19R20、-(CH2)nC(O)NHR20、-(CH2)nNR20C(O)R19、-(CH2)nNR20S(O)mR19；
R19和R20相同或不同，且各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、氨基、羟基、酯基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C14芳基、杂芳基；其中所述取代独立地指被选自下组的一个或多个取代基取代：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、酯基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C14芳基、杂芳基、羰基、羧基、酰胺基、磺酰胺基、脲基；
R24是-OH、-O-氨基酸、-OP(O)(OH)2、-OP(＝O)(OH)OP(＝O)(OH)2、-OP(＝O)(OH)OP(＝O)(OH)OP(＝O)(OH)2、-OP(O)(X1R25)(X2R26)、-OP(O)(X1R25)(X3R28R29)、-OCH2P(O)(X1R25)(X2R26)、-OCH2P(O)(X1R25)(X3R28R29)、-P(O)(OH)2、-P(O)(X1R25)(X2R26)、-OC(O)-R27或者-OC(O)O-R27；
X1、X2分别独立地是氧或者硫；
X3是氮；
R25、R26、R27、R28和R29独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、C3-C8环烷基、杂环基、C6-C14芳基、杂芳基，或者R25和R26与相邻的X1、X2和P结合形成取代5-16元杂环基；其中，所述取代独立地指被选自下组的一个或多个取代基取代：氘、C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕彬华，盛泽林，庞旭东，崔大为，刘瑞峰，
申请(专利权)人：苏州泽璟生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32