用于治疗宫颈病症的洛匹那韦和利托那韦制造技术

本发明专利技术涉及配制用于局部应用的药物组合物，所述药物组合物可用于治疗与HPV相关的病状，并且尤其是治疗宫颈的恶变前病况和恶性病况。所述组合物包含在药学上可接受的载体中的治疗有效量的洛匹那韦和利托那韦，并且其中洛匹那韦:利托那韦的重量比(w/w)在9:1和18:1之间。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗宫颈病症的洛匹那韦和利托那韦
本文提供了用于治疗宫颈的癌症和良性增生性病症和/或抑制其发展或进展的方法和组合物，特别是由人类肿瘤病毒如人类乳头瘤病毒(HPV)引起的这类癌症和病症。特别地，提供了包含洛匹那韦(lopinavir)和利托那韦(ritonavir)的组合物，其用于治疗与HPV相关的宫颈发育不良和/或抑制其进展。
技术介绍
存在许多不同形式的癌症，并且据信该疾病有许多不同原因。癌症的发病率各有不同，但在大多数发达国家中，它是仅次于心脏病的第二大致死原因。当前的估计表明，目前活着的美国人中有三分之一会患有某种形式的癌症。众所周知，需要开发用于治疗癌症的新的和改进的疗法。此外，还需要开发可用于抑制普通人群、易感高危个体中的癌症发展的治疗剂或在已经受影响的个体中用作预防疾病再发生的药剂。人类肿瘤病毒被认为是人类癌症的主要原因，并且有大量证据支持这些病毒通过在被感染的细胞中诱导遗传不稳定性而导致癌症的论点。实际上，已知人类T细胞白血病病毒1型(HTLV1)Tax和人类乳头瘤病毒16型(HPV16)E6癌蛋白(oncoprotein)均可诱导遗传不稳定，从而产生异常数量的细胞中心体、多核化和核异型。浸润性宫颈癌(ICC)是与病毒感染相关的癌症的一个例子，其每年导致超过270,000例死亡，其中85％以上的死亡发生在资源贫乏的国家。高危型HPV感染已被确定为ICC的主要发病原因。ICC的发展可能需要10到20年的时间，然后是与HPV相关的浸润前病状(pathology)，其特征是低级别(CIN1)或高级别的宫颈上皮内瘤变(CIN2/3)。病变可通过宫颈细胞学检测进行筛查，将其诊断(或分级)为临界性的意义不明的非典型鳞状细胞(ASCUS)、低级别鳞状上皮内病变(LSIL)或高级别鳞状上皮内病变(HSIL)。在发达国家，ICC相关死亡率的降低在很大程度上取决于有组织的细胞学筛查，而在世界其他地区，通过有组织的单筛查和治疗，已经实现了类似的宫颈癌死亡率趋势。但是，在较贫穷的国家中，缺乏资源和健康教育意味着大多数浸润前宫颈疾病仍未得到诊断和治疗。因此，在资源有限的地方，低成本的筛查和治疗方案显然是当务之急。临床实践中当前的治疗方案是消融(破坏性的)或切除方式。系统评价表明，这些治疗方式的成功率相似，但发病率不同。在发达国家，大多数阴道镜诊所都使用移行区大环切除术LLETZ(又名环形电切术–LEEP)。这些手术中有80％以上是在局部镇痛下进行的，而整个移行区都可用于随后的组织学检查。该手术与原发性/继发性出血、出院拖延、感染以及后续妊娠中早产的风险相关。前者副作用可能会成问题，特别是在资源匮乏的国家。通常提倡在资源贫乏的国家使用冷凝和冷冻疗法形式的消融治疗，因为它们的成本低，所需的基础设施最少并且可以由训练有素的非医学卫生专业人员进行。然而，一些研究表明冷冻疗法与其他治疗方式相比有较高的失败率。存在已被评估用于治疗宫颈发育不良的多种局部应用的非外科手术方法，其包括：光动力疗法(PDT)；抗巨细胞病毒(CMV)药物西多福韦(cidofovir)的许可使用(off-licenceuse)；免疫激活剂咪喹莫特(Imiquimod)的局部应用和细胞毒性药物5氟脲嘧啶(5FU)的直接应用。虽然这些替代治疗方式中的一些显示出前景，但它们的治疗结果低于在有质量保证的阴道镜检查单位中获得的报告的80-95％的成功率。用于HPV相关的宫颈发育不良的一种有效、廉价、非外科手术、自行应用的治疗将具有巨大的潜力，尤其是在资源匮乏的情况下。此外，如果副作用最小化，则局部治疗的依从性将得到提高。在WO2015/059485中公开了治疗由病毒引起的癌症的最新进展，其描述了蛋白酶抑制剂洛匹那韦和利托那韦(其以前曾用作口服摄入药物用于逆转录病毒感染(如HIV)的临床管理)在临床上可用于组织局部施用，以预防或治疗由HPV引起的恶性肿瘤。作者特别惊讶地发现，软胶囊(由Abbott/Abbvie销售，用于通过口服施用治疗HIV感染)可以局部施用(即插入阴道用于宫颈的治疗)用于预防或治疗癌性病况、用于预防或治疗致癌性病毒感染以及用于预防或治疗良性增生性病症。(或其等效物LOPIMUNE)可以作为每毫升包含80mg洛匹那韦和20mg利托那韦的溶液，也可以作为包含133.3mg洛匹那韦和33.3mg利托那韦的用于口服施用的软胶囊来口服使用。在这两种情况下，活性药物成分(API)的比例均为4:1(洛匹那韦:利托那韦)。鉴于WO2015/059485的作者发现软胶囊有效，因此他们认为4:1的比例对于局部使用是最佳的。本专利技术基于专利技术人进行的工作，以配制用于局部应用的洛匹那韦和利托那韦的定制配方。他们出乎意料地确定，在包含洛匹那韦和利托那韦的已知药物产品(例如LOPIMUNE或)中发现的API的比例可能具有功效，但对于治疗宫颈的癌症和良性增生性病症和/或抑制其发展或进展不是最佳的，而本专利技术提供了包含最佳比例的洛匹那韦:利托那韦的组合物，用于治疗此类病况和/或抑制此类病况的发展。
技术实现思路
本文公开了包含洛匹那韦和利托那韦的组合物，其作为药物以用于治疗宫颈癌或宫颈良性增生性病症或预防此类癌症和病症的发展。根据本专利技术的第一方面，提供了配制用于局部应用的药物组合物，其在药学上可接受的载体中包含治疗有效量的洛匹那韦和利托那韦，其中洛匹那韦:利托那韦的重量(w/w)比在9:1和18:1之间。根据本专利技术的第二方面，提供了根据本专利技术的第一方面的药物组合物，其作为药物以用于治疗宫颈癌或宫颈良性增生性病症和/或抑制宫颈癌或宫颈良性增生性病症的发展或进展。根据本专利技术的第三方面，提供了一种在需要这种治疗或抑制的受试者中治疗宫颈癌和宫颈的良性增生性病症和/或抑制宫颈癌和宫颈的良性增生性病症的发展或进展的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据本专利技术第一方面的药物组合物。优选地，所述癌症或良性增生性病症是由病毒感染引起的，更优选由致癌病毒引起的，特别是由人类肿瘤病毒例如HPV引起的。在优选的实施方案中，本专利技术涉及治疗患有与HPV相关的宫颈发育不良的受试者，这包括向所述受试者施用治疗有效剂量的所公开的药物组合物。附图说明当结合附图阅读时，将进一步理解所述
技术实现思路
以及以下详细描述。为了说明所公开的组合物和方法，在附图中示出了所述组合物和方法的示例性实施方案；然而，所述组合物和方法不限于所公开的具体实施方案。在所述附图中：图1显示了条形图，其示出了多种重量比的洛匹那韦:利托那韦对在E6/E7永生化非转化宫颈内膜细胞(endocervicalcell)中诱导细胞凋亡的影响，如实施例1中所探讨的；图2显示了(A)条形图，其示出了多种重量比的洛匹那韦:利托那韦对在HPV18+veHeLA细胞中诱导细胞凋亡的影响，如实施例2中所探讨的；和(B)条形图，其示出了在用HPV18+veHeLA进行的另一个实验中，14:1w/w比例的洛匹那韦:利托那韦对诱导细胞凋亡的影响，这也本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种配制用于局部应用的药物组合物，其包含在药学上可接受的载体中的治疗有效量的洛匹那韦和利托那韦，并且其中洛匹那韦:利托那韦的重量比(w/w)在9:1和18:1之间。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180524 GB 1808564.71.一种配制用于局部应用的药物组合物，其包含在药学上可接受的载体中的治疗有效量的洛匹那韦和利托那韦，并且其中洛匹那韦:利托那韦的重量比(w/w)在9:1和18:1之间。


2.根据权利要求1所述的组合物，其用作药物以用于治疗宫颈癌和宫颈的良性增生性病症和/或抑制其发展或进展。


3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述组合物包含有效量的洛匹那韦和利托那韦，以用于治疗具有或不具有伴随的异常病状的人类乳头瘤病毒(HPV)感染。


4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其用作药物以用于治疗早期瘤变和/或抑制早期瘤变的发展。


5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其用作药物以用于治疗与HPV相关的宫颈瘤变或预防其发展。


6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中洛匹那韦和利托那韦的重量比(w/w)在10:1和16:1之间。


7.根据权利要求6所述的组合物，其中洛匹那韦和利托那韦的重量比为约11:1–16:1。


8.根据权利要求7所述的组合物，其中洛匹那韦和利托那韦的重量比为约12:1。


9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物被配制成软膏剂、凝胶剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、胚珠、软胶囊、栓剂、子宫托或其任何组合。


10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述药学上可接受的载体是软膏。


11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述组合物是用于局部应用的无水组合物，其包含：
(a)重量比在9:1和18:1之间的洛匹那韦和利托那韦；和
(b)亲水性粘膜粘附剂；
其中当将所述无水组合物局部施用到应用部位时，所述无水组合物转化为粘膜粘附剂组合物。


12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述粘膜粘附剂是羟丙基甲基纤维素。


13.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊恩·汉普森，琳妮·汉普森，
申请(专利权)人：道格拉斯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：新西兰;NZ