一种3-砜基-5-二氟甲基磷酸酯修饰的吡唑啉类衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种3‑砜基‑5‑二氟甲基磷酸酯修饰的吡唑啉类衍生物及其制备方法。3‑砜基‑5‑二氟甲基磷酸酯修饰的吡唑啉类衍生物：其结构式为：

【技术实现步骤摘要】
一种3-砜基-5-二氟甲基磷酸酯修饰的吡唑啉类衍生物及其制备方法
本专利技术涉及一种3-砜基-5-二氟甲基磷酸酯修饰的吡唑啉类衍生物及其制备方法，属于有机合成

技术介绍
吡唑啉及其衍生物是一类重要的五元含氮杂环化合物，通常具有止痛、抗炎、抗菌等生理活性，是许多药物中重要的药效单元。此外，吡唑啉及其衍生物还具有出色的杀虫活性，在农药领域也有着广泛的应用。众所周知，氟是周期表中一个性质非常独特的原子，分子中引入氟原子通常会大大改变原有化合物的电负性、脂溶性和生物代谢能力。磷酸酯是生命体中不可或缺的结构组成单元，在新陈代谢过程中发挥着重要的作用。砜基通常也是重要的药物活性片段，砜类药物具有良好的抗菌作用。目前报道的多取代基修饰的杂环化合物的制备，大多是通过以杂环为母核结构，通过多步反应依次导入不同的官能团来实现。但该方法学存在诸多不足，如反应步骤繁多，官能团导入的位点难以控制，不同取代基的先后导入顺序会极大的影响后续反应的活性，经历多步转化总产率较低等等。为了避免这些弊端，本专利技术设计了一种一步环化直接构建双官能团修饰的吡唑啉类杂环化合物的方法，反应条件温和，操作简单，产率优良。
技术实现思路
本专利技术提供一种3-砜基-5-二氟甲基磷酸酯修饰的吡唑啉类衍生物及其制备方法，通过一步环化直接构建出了双官能团修饰的吡唑啉类杂环化合物，反应条件温和，操作简单，产率高；所得化合物生物活性多样，可作为有机中间体，用于医药、农药等的制备。为解决上述技术问题，本专利技术所采用的技术方案如下：一种3-砜基-5-二氟甲基磷酸酯修饰的吡唑啉类衍生物：其结构式为：其中，Ar1和Ar2分别为苯基、取代苯基或芳香杂环中的任何一种。上述Ar1、Ar2为各类芳香结构，包括但不限于各种给电子取代基的苯环、吸电子取代基的苯环、单取代的苯环、多取代的苯环、其他各种杂环等。吡唑啉及其衍生物通常具有止痛、抗炎、抗菌等生理活性，是许多药物中重要的药效单元，同时还具有出色的杀虫活性，在农药领域也有着广泛的应用；而引入氟原子通常会大大改变原有化合物的电负性、脂溶性和生物代谢能力；磷酸酯在新陈代谢过程中发挥着重要的作用；砜基通常也是重要的药物活性片段，砜类药物具有良好的抗菌作用；因此，本专利技术吡唑啉类化合物，在其杂环上同时导入了二氟甲基磷酸酯官能团和砜基官能团，获得了更多样性的活性，提供了更多样性的新结构，可作为研制创新药物潜在的先导化合物。为了进一步提高所得化合物的生物活性，同时降低原料成本，上述Ar1和Ar2分别为苯基、卤素取代苯基、甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、乙基取代苯基、丙基取代苯基或丁基取代苯基中的任何一种。如Ar1和Ar2分别为C6H5、2-FC6H4、3-FC6H4、4-FC6H4、2-ClC6H4、3-ClC6H4、4-ClC6H4、2-BrC6H4、3-BrC6H4、4-BrC6H4、2-CH3C6H4、3-CH3C6H4、4-CH3C6H4、2-OCH3C6H4、3-OCH3C6H4、4-OCH3C6H4、2,4-2CH3C6H4、2-Cl-3-CH3C6H4或-BuC6H4等中的任何一种。进一步优选，Ar1和Ar2分别为C6H5、2-FC6H4、4-BrC6H4或4-tBuC6H4中的任何一种。上述的3-砜基-5-二氟甲基磷酸酯修饰的吡唑啉类衍生物的制备方法，其合成路线如下：为了简化反应，同时确保产品的产率，将胺类化合物溶于溶剂中，然后依次加入亚硝酸叔丁酯和醋酸，先在55～60℃下反应15～25分钟，然后冷却至室温，再向体系中加入乙烯基砜类化合物，室温下搅拌反应15～16小时，反应结束后，减压条件下去除溶剂得到粗产品，然后用柱层析分离提纯得到目标产物；其中，胺类化合物的结构式为乙烯基砜类化合物的结构式为为了确保反应的顺利进行，溶剂可以为甲苯、乙腈、三氯甲烷、四氯化碳或四氢呋喃。优选为四氯化碳或四氢呋喃，更有选为四氯化碳。为了确保产率，胺类化合物与乙烯基砜类化合物的物质的量之比为1.0～3.0，优选为2.5～3。为了兼顾制备成本和产品产率，亚硝酸叔丁酯与胺类化合物的物质的量之比为1.0-2.0，优选为1.1～1.3；醋酸与胺类化合物的物质的量之比为0.2-1.0，优选为0.4～0.5；柱层析洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯体积比为(3～5):1的混合物。本专利技术未提及的技术均参照现有技术。传统的双官能团杂环的制备一般是以杂环作为母核结构，依次分步导入不同的取代基，但是这一过程中，各个取代基导入的位点难以准确把控，且常常先导入的取代基会大大降低杂环的反应活性，使得第二个取代基再次导入不容易实现，另外多步反应也通常导致产物的总收率很低；而本专利技术以胺和不饱和砜为原料，通过胺在一定的条件下经由重氮中间体，与不饱和砜直接环化，一步构建得到双官能团即是砜基和二氟甲基磷酸酯修饰的吡唑啉类化合物，反应条件温和，实验操作简单，导入位点精准可控，反应的产率也很好。附图说明图1为实施例中Ar1＝C6H5，Ar2＝C6H5的化合物的核磁共振氢谱图(1HNMR(400MHz,CDCl3)。图2为实施例中Ar1＝C6H5，Ar2＝C6H5的该化合物的核磁共振碳谱图(13CNMR(150MHz,CDCl3)。图3为实施例中Ar1＝C6H5，Ar2＝C6H5的该化合物的核磁共振氟谱图(19FNMR(565MHz,CDCl3)。图4为实施例中Ar1＝C6H5，Ar2＝C6H5的该化合物的核磁共振磷谱图(31PNMR(243MHz,CDCl3)。图5为实施例中Ar1＝C6H5，Ar2＝2-FC6H4的化合物的核磁共振氢谱图(1HNMR(600MHz,CDCl3)。图6为实施例中Ar1＝C6H5，Ar2＝2-FC6H4的该化合物的核磁共振氟谱图(19FNMR(565MHz,CDCl3)。图7为实施例中Ar1＝C6H5，Ar2＝2-FC6H4的该化合物的核磁共振磷谱图(31PNMR(243MHz,CDCl3)。图8为实施例中Ar1＝4-tBuC6H4，Ar2＝C6H5的化合物的核磁共振氢谱图(1HNMR(600MHz,CDCl3)。图9为实施例中Ar1＝4-tBuC6H4，Ar2＝C6H5的该化合物的核磁共振氟谱图(19FNMR(565MHz,CDCl3)。图10为实施例中Ar1＝4-tBuC6H4，Ar2＝C6H5的该化合物的核磁共振磷谱图(31PNMR(243MHz,CDCl3)。图11为实施例中Ar1＝C6H5，Ar2＝4-BrC6H4的化合物的核磁共振氢谱图(1HNMR(600MHz,CDCl3)。图12为实施例中Ar1＝C6H5，Ar2＝4-BrC6H4的该化合物的核磁共振氟谱图(19FNMR(565MHz,CDCl3)。图13为实施例中Ar1＝C6H5，Ar2＝4-BrC6H4的该化合物的核磁共振磷谱图(31PNMR(243MHz,CDCl3)。...

【技术保护点】
1.一种3-砜基-5-二氟甲基磷酸酯修饰的吡唑啉类衍生物，其特征在于：其结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种3-砜基-5-二氟甲基磷酸酯修饰的吡唑啉类衍生物，其特征在于：其结构式为：其中，Ar1和Ar2分别为苯基、取代苯基或芳香杂环中的任何一种。


2.如权利要求1所述的3-砜基-5-二氟甲基磷酸酯修饰的吡唑啉类衍生物，其特征在于：Ar1和Ar2分别为苯基、卤素取代苯基、甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、乙基取代苯基、丙基取代苯基或丁基取代苯基中的任何一种。


3.如权利要求2所述的3-砜基-5-二氟甲基磷酸酯修饰的吡唑啉类衍生物，其特征在于：Ar1和Ar2分别为C6H5、2-FC6H4、3-FC6H4、4-FC6H4、2-ClC6H4、3-ClC6H4、4-ClC6H4、2-BrC6H4、3-BrC6H4、4-BrC6H4、2-CH3C6H4、3-CH3C6H4、4-CH3C6H4、2-OCH3C6H4、3-OCH3C6H4、4-OCH3C6H4、2,4-2CH3C6H4、2-Cl-3-CH3C6H4或-tBuC6H4中的任何一种。


4.如权利要求3所述的3-砜基-5-二氟甲基磷酸酯修饰的吡唑啉类衍生物，其特征在于：Ar1和Ar2分别为C6H5、2-FC6H4、4-BrC6H4...

【专利技术属性】
技术研发人员：梅海波，韩建林，王丽，王倩，
申请(专利权)人：南京林业大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32