一种盐酸罗哌卡因注射液的杂质及其制备和分析方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸罗哌卡因注射液的杂质及其制备和分析方法，涉及医药技术领域，本发明专利技术中盐酸罗哌卡因注射液的新杂质名为杂质I，其化学名为N‑(2‑羟甲基‑6‑甲基苯基)‑1‑丙基‑2‑哌啶甲酰胺‑1‑氧化物，分子式为C17H26N2O3，该降解产物杂质结构首次报道，是一个全新的化合物。本发明专利技术设计了杂质I的制备方法，且获得的杂质纯度高，可作为杂质对照品用于今后的质量研究与控制，可准确对杂质I进行定性与定量分析，利用本发明专利技术提出的检测方法提高了杂质I的检出率，结果准确可靠，对盐酸罗哌卡因注射液的降解杂质进行了更深入的研究，有助于进一步完善盐酸罗哌卡因注射液的质量标准。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸罗哌卡因注射液的杂质及其制备和分析方法
本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种盐酸罗哌卡因注射液的杂质及其制备和分析方法。
技术介绍
盐酸罗哌卡因是一种长效酰胺类局麻药，能稳定神经元细胞膜，阻止神经冲动的产生与传导，通过增加神经电兴奋的阈值，减缓神经冲动传播和降低动作电位的增长速度。1957年由Bofors公司(瑞典)合成，1985年阿斯利康公司获得该项目的开发权，随后进行临床及非临床相关研究，1995年9月15日首次在瑞典上市，商品名：适用于外科手术麻醉和急性疼痛控制。其药理学特性及临床特性与布比卡因相似，具有持续时间长，毒副作用中等的优点，在临床治疗中具有良好的应用价值。盐酸罗哌卡因(RopivacaineHydrochloride)，其化学名为S-(-)-1-丙基-N-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺盐酸盐一水合物，分子式为C17H26N2O·HCl·H2O，分子量为328.88，化学结构式为：药品杂质主要来源于合成和降解，盐酸罗哌卡因或注射液的质量标准在英国药典、欧洲药典、美国药典中有收载，药典中公开了盐酸罗哌卡因8个相关杂质A-H，其中杂质H(2,6-二甲基苯胺)属于降解杂质。现有的盐酸罗哌卡因的氧化降解杂质13氮原子N-氧化物有报道，可以通过市售获得。该类N-氧化物采用原料药在氧化高温条件下产生，但是受制剂处方方面因素的影响，盐酸罗哌卡因注射液氧化高温杂质的不同是不可避免的，其可通过破坏性试验和稳定性试验进行评估。对于新降解杂质的研究，是一个动态发展和不断推进的过程，而对盐酸罗哌卡因注射液具新颖杂质结构的研究与分析，可以进一步完善盐酸罗哌卡因注射液的质量标准。
技术实现思路
本专利技术在盐酸罗哌卡因注射液的双氧水强氧化高温破坏试验中，发现了一个未知杂质N-氧化物，属于氧化高温降解杂质，其无法通过盐酸罗哌卡因原料药氧化破坏获得，并且在英国药典(BP)、美国药典(USP)、欧洲药典(EP)等药典标准中均没有专门的论述和规定的限度。鉴于对盐酸罗哌卡因注射液强氧化高温破坏试验中发现的杂质I的结构还缺乏明确的表征，且亦缺乏其制备方法及分析检测方法，本专利技术对杂质I进行了研究，分离制备出杂质I，鉴定了其结构，并建立了准确的杂质I分析检测方法。为了实现上述目的，本专利技术采用了如下技术方案：一种盐酸罗哌卡因注射液的杂质，命名为杂质I，其化学名为N-(2-羟甲基-6-甲基苯基)-1-丙基-2-哌啶甲酰胺-1-氧化物，分子式为C17H26N2O3，分子量为306.40，具有如下化学结构：一种盐酸罗哌卡因注射液杂质I的制备方法，包括以下步骤：(1)将盐酸罗哌卡因注射液，倒入3000ml反应瓶中，加入双氧水，水浴反应，降温，加入过氧化氢酶；(2)过滤上述溶液，获得经破坏的产品，通过液相检测发现杂质I；(3)将经破坏的产品通过制备液相分离，从开始有流动相流出到无流动相流出，分段收集溶液，通过液相检测将含有杂质I的溶液合并，将收集液直接旋蒸，蒸发浓缩即得杂质I。进一步的，步骤(1)中，盐酸罗哌卡因注射液体积为1900～2100ml，加入35％双氧水为70～90ml，水浴温度为95～100℃，优选盐酸罗哌卡因注射液体积为2000ml，35％双氧水体积为80ml，水浴温度为100℃。进一步的，步骤(3)中，制备液相的条件为：色谱柱：YMCAQC8柱流动相A相：含0.1％乙酸的水溶液流动相B相：100％乙腈梯度洗脱程序为：0～60min，流动相A的体积百分比为70％→45％，流动相B的体积百分比为30％→55％。进一步的，步骤(2)和步骤(3)中获得的杂质I在盐酸罗哌卡因注射液的有关物质检查项中作为杂质对照品的用途。进一步的，步骤(2)和步骤(3)中，液相检测采用中国药典2015年版二部中盐酸罗哌卡因注射液质量标准中有关物质检查项的方法。一种盐酸罗哌卡因注射液杂质I的分析方法，采用高效液相色谱检测分析，条件为：色谱柱：KingFunC18，规格：4.6mm×250mm，5μm检测波长：240nm柱温：30℃流速：1.0ml/min进样量：20μl流动相：乙腈-磷酸盐缓冲液，乙腈和磷酸盐缓冲液的体积比为50：50，磷酸盐缓冲液的制备方法为：取1mol/L的磷酸二氢钠1.3ml和0.5mol/L的磷酸氢二钠32.5ml，加水稀释至1000ml，用0.1mol/L氢氧化钠调节pH至8.0。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：1、本专利技术发现了一种新的盐酸罗哌卡因注射液氧化高温降解产物，该降解产物杂质结构首次报道，是一个全新的化合物，属于氧化高温降解杂质，其无法通过盐酸罗哌卡因原料药氧化破坏获得，并且在英国药典(BP)、美国药典(USP)、欧洲药典(EP)等药典标准中均没有专门的论述和规定的限度，而通过本专利技术中提出的制备方法，能获得纯度高达90％以上的杂质I，可作为杂质对照品用于今后的质量研究与控制，可准确对该杂质进行定性与定量分析。2、本专利技术提供的液相分析方法能快速检测出杂质I，选择杂质I的最大吸收波长作为检测波长，提高了该降解产物的检出率，结果准确可靠，中国药典2015年版二部盐酸罗哌卡因注射液质量标准的有关物质检查项单个杂质限度为不大于0.5％，本专利技术对盐酸罗哌卡因注射液的降解杂质进行了更深入的研究，通过对稳定性样品的检验，按照未知杂质限度0.2％进行控制，对这些降解产物加以严格控制，避免对人体产生不好的毒副作用。3、本专利技术中，按照提供的液相分析方法进行检测，盐酸罗哌卡因注射液的氧化高温降解杂质能与极性相近的化合物完全分离开，分离度大于1.5，流动相在240nm检测波长下紫外吸收低，且240nm为杂质I的最大吸收波长，保证了杂质I的响应灵敏度，提高检出量。附图说明图1为本专利技术实施例一中降解新杂质I的质谱图；图2为本专利技术实施例一中降解新杂质I的氢谱信号归属图；图3为本专利技术实施例一中降解新杂质I的碳谱信号归属图；图4为本专利技术实施例二中降解新杂质I的HPLC图谱。具体实施方式下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。实施例一盐酸罗哌卡因注射液杂质的制备方法：向3000ml反应瓶中加入2000ml盐酸罗哌卡因注射液，以及35％的双氧水80ml，混合后在100℃水浴中反应3小时，降温，加入过氧化氢酶，反应至无气泡产生，得到破坏液，将反应后的破坏液经0.45μm滤膜过滤，然后进行HPLC检测，检测结果表明，目标杂质生成6.858％，待用制备色谱分离。制备色谱分离首先上样：取0.4L破坏液经0.45μm滤膜过滤，进样得制备色谱图，将各峰收集液进行HPLC检测(检测方法同制备前检测方法)，检测确定目标峰，如此制备四次，合并四次本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸罗哌卡因注射液的杂质，命名为杂质I，其特征在于，其化学名为N-(2-羟甲基-6-甲基苯基)-1-丙基-2-哌啶甲酰胺-1-氧化物，分子式为C17H26N2O3，分子量为306.40，具有如下化学结构：

【技术特征摘要】
1.一种盐酸罗哌卡因注射液的杂质，命名为杂质I，其特征在于，其化学名为N-(2-羟甲基-6-甲基苯基)-1-丙基-2-哌啶甲酰胺-1-氧化物，分子式为C17H26N2O3，分子量为306.40，具有如下化学结构：


2.一种权利要求1所述的盐酸罗哌卡因注射液杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将盐酸罗哌卡因注射液，倒入3000ml反应瓶中，加入双氧水，水浴反应，降温，加入过氧化氢酶；
(2)过滤上述溶液，获得经破坏的产品，通过液相检测发现杂质I；
(3)将经破坏的产品通过制备液相分离，从开始有流动相流出到无流动相流出，分段收集溶液，通过液相检测将含有杂质I的溶液合并，将收集液直接旋蒸，蒸发浓缩即得杂质I。


3.根据权利要求2所述的盐酸罗哌卡因注射液杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，盐酸罗哌卡因注射液体积为1900～2100ml，加入35％双氧水为70～90ml，水浴温度为95～100℃，优选盐酸罗哌卡因注射液体积为2000ml，35％双氧水体积为80ml，水浴温度为100℃。


4.根据权利要求2所述的盐酸罗哌卡因注...

【专利技术属性】
技术研发人员：王瑛，孙静，王淑梅，张文建，
申请(专利权)人：山东美泰医药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37