从人中分离过敏原特异性抗体的方法及其用途技术

一方面，提供生成特异性结合过敏原的人单克隆抗体的方法。在一些实施方案中，从序列生成该单克隆抗体，该序列从对该过敏原过敏的人类受试者的分离的单个B细胞中鉴定。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】从人中分离过敏原特异性抗体的方法及其用途
技术介绍
过敏症是全球范围内日益关注的健康问题，其特征是针对无害蛋白质的适应性免疫应答方向错误。特别是对于食物过敏，个人必须努力避免过敏原暴露，否则有可能导致致命的过敏反应。过敏无法治愈，尽管脱敏疗法(例如免疫疗法)已显示出一定的临床益处，但仍需要一种能够改善过敏者个人的生活质量的快速有效的干预措施。专利技术概述一方面，本公开提供生成与过敏原特异性结合的人单克隆抗体的方法。在一些实施方案中，该方法包括：(a)从人类受试者的样本中分离单个B细胞，其中该受试者对该过敏原过敏；(b)从步骤(a)的该单个B细胞生成cDNA，其中cDNA序列包括编码全部或部分免疫球蛋白重链的第一序列和编码全部或部分免疫球蛋白轻链的第二序列；(c)确定来自步骤(b)中该cDNA的序列；(d)分析步骤(c)中确定的该序列以鉴定包括第一序列的单个B细胞，该第一序列包括IgE恒定区或IgG4恒定区；(e)从步骤(d)的该单个B细胞中鉴定(i)包括IgE恒定区或IgG4恒定区的该免疫球蛋白重链中的重链可变区序列，和(ii)在同一单个B细胞中与该免疫球蛋白重链共表达的免疫球蛋白轻链中的轻链可变区序列；(f)表达包括来自步骤(e)的该重链可变区序列和该轻链可变区序列的抗体；以及(g)鉴定来自步骤(f)的与该过敏原特异性结合的一种或多种抗体。在一些实施方案中，步骤(a)包括通过荧光激活细胞分选(FACS)分选该样本中的细胞。在一些实施方案中，步骤(a)包括选择用于表达细胞表面IgE和/或细胞表面IgG4的单个B细胞。在一些实施方案中，步骤(a)包括分离分泌抗体的B细胞和/或记忆B细胞。在一些实施方案中，该方法包括分离所选择的用于表达细胞表面IgE的单个B细胞以及鉴定编码包括IgE恒定区的免疫球蛋白重链的序列。在一些实施方案中，步骤(a)包括使来自该样本的细胞接触抗人CD19抗体和抗人IgE抗体并选择表达CD19+IgE的B细胞。在一些实施方案中，该方法包括分离表达B细胞标记并对非IgE同种型呈阴性的单个B细胞。在一些实施方案中，步骤(a)包括使来自该样本的细胞接触抗人CD19抗体、抗人IgM抗体、抗人IgG抗体、抗人IgA抗体和抗人IgD抗体并选择CD19+IgM-IgG-IgA-IgD-B细胞。在一些实施方案中，该方法包括分离所选择的用于表达细胞表面IgG4的单个B细胞以及鉴定编码包括IgG4恒定区的免疫球蛋白重链的序列。在一些实施方案中，步骤(a)包括使来自该样本的细胞接触抗人CD19抗体和抗人IgG4抗体并选择表达的CD19+IgG4B细胞。在一些实施方案中，该方法包括分离表达B细胞标记以及对非IgG4同种型呈阴性的单个B细胞。在一些实施方案中，步骤(a)包括使来自该样本的细胞接触抗人CD19抗体,抗人IgM抗体、抗人IgE抗体、抗人IgA抗体、抗人IgD抗体、抗人IgG1抗体、抗人IgG2抗体和抗人IgG3抗体并选择CD19+IgM-IgE-IgA-IgD-IgG1-IgG2-IgG3-B细胞。在一些实施方案中，步骤(b)包括从来自该单个B细胞的RNA中逆转录cDNA以及扩增该cDNA。在一些实施方案中，该RNA是mRNA。在一些实施方案中，该方法包括扩增来自该单个B细胞的免疫球蛋白重链和轻链序列。在一些实施方案中，该方法包括扩增该单个B细胞的转录组。在一些实施方案中，步骤(f)包括将来自步骤(e)的该重链可变区序列和该轻链可变区序列表达在宿主细胞中以及纯化该抗体。在一些实施方案中，步骤(f)包括表达包括来自步骤(e)的该重链可变区序列和该轻链可变区序列以及IgG4恒定区或IgG1恒定区的抗体。在一些实施方案中，该方法进一步包括用野生型IgG4恒定区或修饰的IgG4恒定区取代在步骤(g)中所鉴定的抗体的恒定区。在一些实施方案中，该样本包括外周血。在一些实施方案中，该样本包括组织(例如，扁桃体组织)。在一些实施方案中，该过敏原是食物过敏原、植物过敏原、真菌过敏原、动物过敏原、药物过敏原、化妆品过敏原或乳胶过敏原。在一些实施方案中，该过敏原是选自以下的食物过敏原：奶过敏原、蛋过敏原、坚果过敏原、鱼过敏原、贝类过敏原、豆类过敏原、豆科过敏原、种子过敏原和小麦过敏原。在一些实施方案中，该食物过敏原是花生过敏原。在一些实施方案中，该食物过敏原是核果过敏原。在一些实施方案中，该食物过敏原是奶过敏原。在一些实施方案中，该过敏原是真菌过敏原。在一些实施方案中，该真菌过敏原是曲霉菌过敏原。另一方面，提供根据本文公开的方法生产的单克隆抗体。又一方面，提供包括根据本文公开的方法生产的单克隆抗体的药物组合物。在一些实施方案中，该药物组合物包括多个单克隆抗体，其中每个单克隆抗体根据本文公开的方法生产以及其中该单克隆抗体识别不同的表位或特异性结合不同的抗原(例如，在同一类型或类别的过敏原内或在不同的类型或类别的过敏原中的不同过敏原)。又一方面，提供特异性结合过敏原的单克隆抗体或其抗原结合部分。在一些实施方案中，该抗体包括：(a)重链可变区序列，其来源于来自对该过敏原过敏的人类受试者的产IgE-或IgG4的单个B细胞的免疫球蛋白重链；(b)重链IgG恒定区序列；(c)轻链可变区序列，其来源于来自人类受试者的产IgE或产IgG4的单个B细胞的免疫球蛋白轻链；以及(d)轻链恒定区序列，其与(c)的该免疫球蛋白轻链是同一类别。在一些实施方案中，该抗体或其抗原结合部分以小于1nM的结合亲和力(KD)特异性结合过敏原。在一些实施方案中，该抗体或其抗原结合部分以小于250nM、小于100nM、小于50nM、小于10nM或小于5nM的结合亲和力(KD)特异性结合过敏原。在一些实施方案中，该抗体以1nM至250nM的结合亲和力(KD)结合该过敏原。在一些实施方案中，该过敏原是食物过敏原、植物过敏原、真菌过敏原、动物过敏原、尘螨过敏原、药物过敏原、化妆品过敏原或乳胶过敏原。在一些实施方案中，该过敏原是选自以下的食物过敏原：奶过敏原、蛋过敏原、坚果过敏原、鱼过敏原、贝类过敏原、豆类过敏原、豆科过敏原、种子过敏原和小麦过敏原。在一些实施方案中，该食物过敏原是花生过敏原或核果过敏原。在一些实施方案中，该食物过敏原是奶过敏原。在一些实施方案中，该过敏原是真菌过敏原。在一些实施方案中，该真菌过敏原是曲霉菌抗原。在一些实施方案中，该抗体与两种不同的抗原交叉反应。在一些实施方案中，该抗体与第一过敏原类型的第一抗原和不同于该第一过敏原类型的第二过敏原类型的第二抗原交叉反应。在一些实施方案中，该抗体与花生过敏原和核果过敏原交叉反应。在一些实施方案中，该抗体与两种或更多种核果抗原交叉反应。在一些实施方案中，该抗体包括来源于产IgE的人B细胞或产IgG4的人B细胞的重链可变区序列和轻链可变区序列。又一方面，提供特异性结合花生过敏原的单克隆抗体或其抗原结合部分。在一些实施方案中，该抗体以小于1nM的结合亲和力(KD)结合该花生过本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种生成特异性结合过敏原的人单克隆抗体的方法，该方法包括：/n(a)从人类受试者的样本中分离单个B细胞，其中该受试者对该过敏原过敏；/n(b)从步骤(a)的该单个B细胞生成cDNA，其中cDNA序列包括编码全部或部分免疫球蛋白重链的第一序列和编码全部或部分免疫球蛋白轻链的第二序列；/n(c)确定来自步骤(b)中该cDNA的序列；/n(d)分析步骤(c)中确定的该序列以鉴定包括第一序列的单个B细胞，该第一序列包括IgE恒定区或IgG4恒定区；/n(e)从步骤(d)的该单个B细胞中鉴定(i)包括IgE恒定区或IgG4恒定区的该免疫球蛋白重链中的重链可变区序列，和(ii)在同一单个B细胞中与该免疫球蛋白重链共表达的免疫球蛋白轻链中的轻链可变区序列；/n(f)表达包括来自步骤(e)的该重链可变区序列和该轻链可变区序列的抗体；以及/n(g)鉴定来自步骤(f)的与该过敏原特异性结合的一种或多种抗体。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180518 US 62/673,7131.一种生成特异性结合过敏原的人单克隆抗体的方法，该方法包括：
(a)从人类受试者的样本中分离单个B细胞，其中该受试者对该过敏原过敏；
(b)从步骤(a)的该单个B细胞生成cDNA，其中cDNA序列包括编码全部或部分免疫球蛋白重链的第一序列和编码全部或部分免疫球蛋白轻链的第二序列；
(c)确定来自步骤(b)中该cDNA的序列；
(d)分析步骤(c)中确定的该序列以鉴定包括第一序列的单个B细胞，该第一序列包括IgE恒定区或IgG4恒定区；
(e)从步骤(d)的该单个B细胞中鉴定(i)包括IgE恒定区或IgG4恒定区的该免疫球蛋白重链中的重链可变区序列，和(ii)在同一单个B细胞中与该免疫球蛋白重链共表达的免疫球蛋白轻链中的轻链可变区序列；
(f)表达包括来自步骤(e)的该重链可变区序列和该轻链可变区序列的抗体；以及
(g)鉴定来自步骤(f)的与该过敏原特异性结合的一种或多种抗体。


2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)包括通过荧光激活细胞分选(FACS)分选该样本中的细胞。


3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)包括选择用于表达细胞表面IgE和/或细胞表面IgG4的单个B细胞。


4.根据权利要求1所述的方法，其中该方法包括分离所选择的用于表达细胞表面IgE的单个B细胞以及鉴定编码包括IgE恒定区的免疫球蛋白重链的序列。


5.根据权利要求4所述的方法，其中步骤(a)包括使来自该样本的细胞接触抗人CD19抗体和抗人IgE抗体并选择表达CD19+IgE的B细胞。


6.根据权利要求4所述的方法，其中步骤(a)包括使来自该样本的细胞接触抗人CD19抗体、抗人IgE抗体、抗人IgM抗体和抗人IgG抗体并选择CD19+IgM-IgG-IgE表达B细胞。


7.根据权利要求1所述的方法，其中该方法包括分离表达B细胞标记且对非IgE同种型呈阴性的单个B细胞。


8.根据权利要求7所述的方法，其中步骤(a)包括使来自该样本的细胞接触抗人CD19抗体、抗人IgM抗体、抗人IgG抗体、抗人IgA抗体和抗人IgD抗体并选择CD19+IgM-IgG-IgA-IgD-B细胞。


9.根据权利要求1所述的方法，其中该方法包括分离所选择的用于表达细胞表面IgG4的单个B细胞以及鉴定编码包括IgG4恒定区的免疫球蛋白重链的序列。


10.根据权利要求9所述的方法，其中步骤(a)包括使来自该样本的细胞接触抗人CD19抗体和抗人IgG4抗体并选择表达CD19+IgG4的B细胞。


11.根据权利要求1所述的方法，其中该方法包括分离表达B细胞标记且对非IgG4同种型呈阴性的单个B细胞。


12.根据权利要求11所述的方法，其中步骤(a)包括使来自该样本的细胞接触抗人CD19抗体、抗人IgM抗体、抗人IgE抗体、抗人IgA抗体、抗人IgD抗体、抗人IgG1抗体、抗人IgG2抗体和抗人IgG3抗体并选择CD19+IgM-IgE-IgA-IgD-IgG1-IgG2-IgG3-B细胞。


13.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)包括分离分泌抗体的B细胞和/或记忆B细胞。


14.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)包括从来自该单个B细胞的RNA中逆转录cDNA以及扩增该cDNA。


15.根据权利要求14所述的方法，其中该RNA是mRNA。


16.根据权利要求14所述的方法，其包括扩增来自该单个B细胞的免疫球蛋白重链和轻链序列。


17.根据权利要求14所述的方法，其包括扩增该单个B细胞的转录组。


18.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(f)包括将来自步骤(e)的该重链可变区序列和该轻链可变区序列在宿主细胞中表达以及纯化该抗体。


19.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(f)包括表达包括来自步骤(e)的该重链可变区序列和该轻链可变区序列以及IgG1恒定区的抗体。


20.根据权利要求1所述的方法，其中该方法进一步包括用野生型IgG4恒定区或修饰的IgG4恒定区取代在步骤(g)中所鉴定的抗体的恒定区。


21.根据权利要求1所述的方法，其中该样本包括外周血。


22.根据权利要求1所述的方法，其中该过敏原是食物过敏原、植物过敏原、真菌过敏原、动物过敏原、药物过敏原、化妆品过敏原或乳胶过敏原。


23.根据权利要求22所述的方法，其中该过敏原是选自以下的食物过敏原：奶过敏原、蛋过敏原、坚果过敏原、鱼过敏原、贝类过敏原、豆类过敏原、豆科过敏原、种子过敏原和小麦过敏原。


24.根据权利要求23所述的方法，其中该食物过敏原是花生过敏原。


25.根据权利要求23所述的方法，其中该食物过敏原是核果过敏原。


26.根据权利要求23所述的方法，其中该食物过敏原是奶过敏原。


27.根据权利要求22所述的方法，其中该过敏原是真菌过敏原。


28.根据权利要求27所述的方法，其中该真菌过敏原是曲霉菌过敏原。


29.一种单克隆抗体或其抗原结合部分，其以小于100nM的结合亲和力(KD)特异性结合花生过敏原和/或核果过敏原，其中该抗体包括：
重链CDR1，其包括以下任一项的氨基酸序列：SEQIDNOs:2,10,17,25,33,41,47,58,113,129,199,341,348,409,459或593；
重链CDR2，其包括以下任一项的氨基酸序列：SEQIDNOs:3,11,18,26,34,48,59,130,200,342,349,410,460,539或594；
重链CDR3，其包括以下任一项的氨基酸序列：SEQIDNOs:4,12,19,27,35,42,49,55,60,131,201,350,411,461,540或595；
轻链CDR1，其包括以下任一项的氨基酸序列：SEQIDNOs:6,14,21,29,37,44,51,62,133,203,343,352,413,463,542或597；
轻链CDR2，其包括以下任一项的氨基酸序列：SEQIDNOs:7,15,22,30,38,52,78,86,126,149,196,345,353或598；以及
轻链CDR3，其包括以下任一项的氨基酸序列：SEQIDNOs:8,23,31,39,45,53,63,134,204,346,354,414,464,543或599。


30.根据权利要求29所述的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包括包含在选自以下的重链可变区和轻链可变区序列对中的重链和轻链CDR序列：SEQIDNOs:1和5；9和13；16和20；24和28；32和36；40和43；46和50；54和56；57和61；57和5；1和61；64和5；65和5；66和5；67和5；128和132；340和344；347和351；406和407；408和412；458和462；538和541；以及592和596。


31.根据权利要求29所述的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包括重链CDR1-3和轻链CDR1-3，该重链CDR1-3和轻链CDR1-3包括以下氨基酸序列：
(a)分别是SEQIDNOs:2,3,4,6,7和8；或
(b)分别是SEQIDNOs:10,11,12,14,15和8；或
(c)分别是SEQIDNOs:17,18,19,21,22和23；或
(d)分别是SEQIDNOs:25,26,27,29,30和31；或
(e)分别是SEQIDNOs:33,34,35,37,38和39；或
(f)分别是SEQIDNOs:41,34,35,37,38和39；或
(g)分别是SEQIDNOs:47,48,49,51,52和53；或
(h)分别是SEQIDNOs:47,48,55,51,52和53；或
(i)分别是SEQIDNOs:58,59,60,62,30和63；或
(j)分别是SEQIDNOs:58,59,60,6,7和8；或
(k)分别是SEQIDNOs:2,3,4,62,30和63；或
(l)分别是SEQIDNOs:58,3,4,6,7和8；或
(m)分别是SEQIDNOs:2,59,4,6,7和8；或
(n)分别是SEQIDNOs:2,3,60,6,7和8；或
(o)分别是SEQIDNOs:129,130,131,133,126和134；或
(p)分别是SEQIDNOs:341,342,343,345,78和346；或
(q)分别是SEQIDNOs:348,349,350,352,353和354；或
(r)分别是SEQIDNOs:199,200,201,203,149和204；或
(s)分别是SEQIDNOs:409,410,411,413,86和414；或
(t)分别是SEQIDNOs:459,460,461,463,196和464；或
(u)分别是SEQIDNOs:113,539,540,542,196和543；或
(v)分别是SEQIDNOs:593,594,595,597,598和599。


32.根据权利要求29所述的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包括重链可变区，该重链可变区包括与以下任一项具有至少90％序列同一性的氨基酸序列：SEQIDNOs:1,9,16,24,32,40,46,54,57,64,65,66,67,128,340,347,406,408,458,538或592。


33.根据权利要求29所述的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包括轻链可变区，该轻链可变区包括与以下任一项具有至少90％序列同一性的氨基酸序列：SEQIDNOs:5,13,20,28,36,43,50,56,61,132,344,351,407,412,462,541或596。


34.根据权利要求29所述的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包括：
(a)重链可变区，其包括与SEQIDNO:1具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；和轻链可变区，其包括与SEQIDNO:5具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；或
(b)重链可变区，其包括与SEQIDNO:9具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；和轻链可变区，其包括与SEQIDNO:13具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；或
(c)重链可变区，其包括与SEQIDNO:16具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；和轻链可变区，其包括与SEQIDNO:20具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；或
(d)重链可变区，其包括与SEQIDNO:24具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；和轻链可变区，其包括与SEQIDNO:28具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；或
(e)重链可变区，其包括与SEQIDNO:32具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；和轻链可变区，其包括与SEQIDNO:36具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；或
(f)重链可变区，其包括与SEQIDNO:40具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；和轻链可变区，其包括与SEQIDNO:43具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；或
(g)重链可变区，其包括与SEQIDNO:46具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；和轻链可变区，其包括与SEQIDNO:50具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；或
(h)重链可变区，其包括与SEQIDNO:54具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；和轻链可变区，其包括与SEQIDNO:56具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；或
(i)重链可变区，其包括与SEQIDNO:57具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；和轻链可变区，其包括与SEQIDNO:61具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；或
(j)重链可变区，其包括与SEQIDNO:57具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；和轻链可变区，其包括与SEQIDNO:5具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；或
(k)重链可变区，其包括与SEQIDNO:1具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；和轻链可变区，其包括与SEQIDNO:61具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；或
(l)重链可变区，其包括与SEQIDNO:64具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；和轻链可变区，其包括与SEQIDNO:5具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；或
(m)重链可变区，其包括与SEQIDNO:65具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；和轻链可变区，其包括与SEQIDNO:5具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；或
(n)重链可变区，其包括与SEQIDNO:66具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；和轻链可变区，其包括与SEQIDNO:5具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；或
(o)重链可变区，其包括与SEQIDNO:67具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；和轻链可变区，其包括与SEQIDNO:5具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；或
(p)重链可变区，其包括与SEQIDNO:128具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；和轻链可变区，其包括与SEQIDNO:132具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；或
(q)重链可变区，其包括与SEQIDNO:340具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；和轻链可变区，其包括与SEQIDNO:344具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；或
(r)重链可变区，其包括与SEQIDNO:347具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；和轻链可变区，其包括与SEQIDNO:351具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；或
(s)重链可变区，其包括与SEQIDNO:406具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；和轻链可变区，其包括与SEQIDNO:407具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；或
(t)重链可变区，其包括SEQIDNO:408与具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；和轻链可变区，其包括SEQIDNO:412与具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；或
(u)重链可变区，其包括与SEQIDNO:458具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；和轻链可变区，其包括与SEQIDNO:462具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；或
(v)重链可变区包括与SEQIDNO:538具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；和轻链可变区，其包括与SEQIDNO:541具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；或
(w)重链可变区，其包括与SEQIDNO:592具有至少90％序列同一性的氨基酸序列；和轻链可变区，其包括与SEQIDNO:596具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。


35.根据权利要求29至34中任一项所述的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中该抗原结合部分是Fab、F(ab’)2、Fv、scFv、二价scFv、单结构域抗体或双抗体。


36.一种药物组合物，其包括根据权利要求29至35中任一项所述的单克隆抗体或其抗原结合部分和药学上可接受的载体。


37.一种药物组合物，其包括多个根据权利要求29至35中任一项所述的单克隆抗体，其中该单克隆抗体识别不同的表位或特异性结合不同的过敏原。


38.一种单克隆抗体或其抗原结合部分，其以小于100nM的结合亲和力(KD)特异性结合核果过敏原，其中该抗体包括：
重链CDR1，其包括以下任一项的氨基酸序列：SEQIDNOs:113,167,175,227,311,318,438,466,621,665或692；
重链CDR2，其包括以下任一项的氨基酸序列：SEQIDNOs:168,176,200,312,319,439,539,666或693；
重链CDR3，其包括以下任一项的氨基酸序列：SEQIDNOs:169,177,228,313,320,440,467,540,667或694；
轻链CDR1，其包括以下任一项的氨基酸序列：SEQIDNOs:171,179,230,315,322,442,469,542,623,669或696；
轻链CDR2，其包括以下任一项的氨基酸序列：SEQIDNOs:30,94,149,172,180,196,323或670；以及
轻链CDR3，其包括以下任一项的氨基酸序列：SEQIDNOs:173,181,231,316,324,443,470,543,624,671或697。


39.根据权利要求38所述的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包括包含在选自以下的重链可变区和轻链可变区序列对中的重链和轻链CDR序列：SEQIDNOs:166和170；174和178；226和229；310和314；317和321；437和441；465和468；538和541；620和622；664和668；以及691和695。


40.根据权利要求38所述的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包括重链CDR1-3和轻链CDR1-3，该重链CDR1-3和轻链CDR1-3包括以下氨基酸序列：
(a)分别是SEQIDNOs:692,693,694,696,94和697；或
(b)分别是SEQIDNOs:318,319,320,322,323和324；或
(c)分别是SEQIDNOs:227,200,228,230,149和231；或
(d)分别是SEQIDNOs:113,539,540,542,196和543；或
(e)分别是SEQIDNOs:311,312,313,315,94和316；或
(f)分别是SEQIDNOs:665,666,667,669,670和671；或
(g)分别是SEQIDNOs:466,200,467,469,149和470；或

【专利技术属性】
技术研发人员：德里克·克鲁特，斯蒂芬·R·夸克，卡利·纳多，斯皮罗斯·达曼尼斯，大卫·N·科恩菲尔德，
申请(专利权)人：陈扎克伯格生物中心公司，斯坦福大学托管董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US