一种ZP-1609的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种ZP‑1609的合成方法，包括以下步骤：1)将4‑氨基L‑脯氨酸叔丁酯选择性的与苯甲酸N‑羟基琥珀酰亚胺酯反应至完全，得到中间产物；2)将1)所得中间产物通过DCC/HOBT液相酰胺缩合方法链接Boc‑Gly‑OH，得到中间产物；3)将2)所得中间产物用盐酸水解脱除甘氨酸的保护基‑Boc和脯氨酸羧基的保护基‑tBu，并进一步盐酸酸化得到ZP‑1609。本发明专利技术采用初始原料为氨基端裸露的4‑氨基L‑脯氨酸叔丁酯，选择性的与酰胺化试剂反应，缩短了合成的步骤，该工艺操作简单，后处理方便，不需要再进行N端保护；保护基‑Boc和‑tBu均在酸性下不稳定，可通过盐酸一步脱去并酸化，减少了保护基反复脱除的步骤，减少了此前工艺中用碱脱除保护基后再进行盐酸酸化的步骤，操作简单，收率高。

【技术实现步骤摘要】
一种ZP-1609的合成方法
本专利技术属于药物合成
，涉及一种ZP-1609的合成方法。
技术介绍
ZP1609((2S,4R)-1-(2-aminoacetyl)-4-benzamidopyrrolidine-2-carboxylicacid)，又名为GAP-134或danegaptide，是一种小分子的修饰二肽缝隙连接修饰剂(gapjunctionmodifier)，其结构改良自抗心律失常药物Rotigaptide(ZP123)，其表现出与其母体化合物相似的效果，但具有更好的口服生物利用活性，具有良好临床安全性和潜在抗心律失常的功效，已经在第一阶段临床试验中得到证实；该药可用于治疗STEMI(ST-elevation心肌梗死)、预防AF/AFL等。原研厂家为ZealandPharmaA/S，目前正处于临床二期。该产品现有的合成方法主要为通过带保护的(2S,4R)-1-叔丁氧羰基-4-氨基吡咯烷-2-羧酸甲酯作为起始原料，先将4位上的氨基酰胺化，之后通过脱除1位氨基的保护基，再链接甘氨酸的合成策略。如J.Med.Chem.20本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种ZP-1609的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：/n1)将4-氨基L-脯氨酸叔丁酯选择性的与苯甲酸N-羟基琥珀酰亚胺酯反应至完全，得到中间产物；/n2)将1)所得中间产物通过DCC/HOBT液相酰胺缩合方法链接Boc-Gly-OH，得到中间产物；/n3)将2)所得中间产物用盐酸水解脱除甘氨酸的保护基-Boc和脯氨酸羧基的保护基-tBu，并进一步盐酸酸化得到最终产物ZP-1609。/n

【技术特征摘要】
1.一种ZP-1609的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将4-氨基L-脯氨酸叔丁酯选择性的与苯甲酸N-羟基琥珀酰亚胺酯反应至完全，得到中间产物；
2)将1)所得中间产物通过DCC/HOBT液相酰胺缩合方法链接Boc-Gly-OH，得到中间产物；
3)将2)所得中间产物用盐酸水解脱除甘氨酸的保护基-Boc和脯氨酸羧基的保护基-tBu，并进一步盐酸酸化得到最终产物ZP-1609。


2.根据权利要求1所述的ZP-1609的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
1)将4-氨基L-脯氨酸叔丁酯溶解于水中并加入三乙胺；将苯甲酸N-羟基琥珀酰亚胺酯溶解于四氢呋喃中后缓慢滴加到上述反应体系中，滴加完毕后搅拌一段时间至反应完全得到中间产物；
2)将Boc-Gly-OH溶解于四氢呋喃中并加入HOBT和DCC；将1)所得中间产物溶解于四氢呋喃中后缓慢滴加到上述反应体系中，滴加完毕后搅拌一段时间至反应完全得到中间产物；
3)将2)所得中间产物溶解于四氢呋喃中，冰浴下加入4NHCl，滴加完毕后升至室温搅拌一段时间至反应完全得到最终产物ZP-1609。


3.根据权利要求2所述的ZP-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：熊战魁，陈友金，宓鹏程，陶安进，袁建成，
申请(专利权)人：深圳翰宇药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44