二芳基酰胺类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了具有式(I)所示结构的二芳基酰胺类化合物、其药学上可接受的盐在制备作为尿素通道蛋白抑制剂的药物中的用途以及一类新型的二芳基酰胺类化合物，本发明专利技术的二芳基酰胺类化合物具有良好的尿素通道蛋白抑制剂作用，能够在体内产生尿素选择性利尿并且没有明显的毒性作用。

【技术实现步骤摘要】
二芳基酰胺类化合物及其应用
本专利技术涉及利尿药领域，具体涉及二芳基酰胺类化合物、其药学上可接受的盐及其在制备作为尿素通道蛋白抑制剂的药物中的用途。
技术介绍
1.利尿药目前应用和研发热点利尿药作用于肾脏，可增加水的排出。临床上主要用于治疗各种原因引起的水肿，也可用于治疗一些非水肿性疾病，如作为一线药可单独使用或与其他药物配伍使用治疗高血压，降低心脑血管疾病的发生率和病死率。按照利尿药作用部位的不同，可以将利尿药分为保钾利尿药、噻嗪类利尿药、袢利尿药和碳酸酐酶抑制剂。以阿米洛利和氨苯蝶啶为代表的保钾利尿药主要是直接通过阻碍Na+、K+和H+的交换，发挥利尿活性。另外，保钾利尿药还可以通过间接调节醛固酮的水平发挥利尿活性。噻嗪类利尿药主要是通过作用于远曲小管和集合管的Na+-Cl-共转运体，阻碍NaCl的重吸收发挥利尿活性。袢利尿药作用于髓袢的Na+-K+-2Cl-共转运体，阻碍NaCl的重吸收发挥利尿活性。由于该部位是NaCl重吸收的主要部分，对尿浓缩具有显著的影响。因此，袢利尿药具有较强效的利尿活性。但在发挥利尿作用的同时会导致Na+本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐在制备作为尿素通道蛋白抑制剂的药物中的用途，/n

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐在制备作为尿素通道蛋白抑制剂的药物中的用途，



其中，
环A和环B分别独立地为5～6元杂芳基或5～6元芳基；
所述环A和环B分别任选地被R1和R2取代；
R1选自于由如下基团所组成的组：硝基、卤素、烷基、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷基磺酰基以及吡啶并基；
R2选自于由如下基团所组成的组：卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、烯基、炔基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、吡啶并基、任选地被R5取代的烷基羰基氨基、任选地被R5取代的杂环基或环基、任选地被R5取代的杂芳基羰基氨基、N-烷基氨基、N,N-二(烷基)氨基、以及被R3和R4取代的氨基羰基；
其中，R3和R4各自独立地选自于由如下基团所组成的组：H、羟基、烷基、任选地被R5取代的杂环基或环基、任选地被R5取代的杂环基或环基烷基、任选地被R5取代的杂芳基或芳基烷基、N-(烷基)氨基烷基、以及N,N-二(烷基)氨基烷基；以及
R5选自于由如下基团所组成的组：烷基、硝基、烷基羰基氨基、N-(烷基)氨基、N,N-二(烷基)氨基、N,N-二(烷基)氨基烷基氨基、以及杂环基或环基。


2.根据权利要求1所述的用途，其中，各基团的定义满足以下的一项或多项：
R1选自于由如下基团所组成的组：硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基以及吡啶并基；
R2选自于由如下基团所组成的组：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、吡啶并基、任选地被R5取代的C1-6烷基羰基氨基、任选地被R5取代的5～6元杂环基或环基、任选地被R5取代的5～6元杂芳基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、以及被R3和R4取代的氨基羰基；
其中，R3和R4各自独立地选自于由如下基团所组成的组：H、羟基、C1-6烷基、任选地被R5取代的5～6元杂环基或环基、任选地被R5取代的5～6元杂环基或环基C1-6烷基、任选地被R5取代的5～6元杂芳基或芳基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基C1-C6烷基、以及N,N-二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；以及
R5选自于由如下基团所组成的组：C1-6烷基、硝基、C1-6烷基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基、以及5～6元杂环基或环基。


3.根据权利要求1所述的用途，其中，所述杂芳基和杂环基的杂原子独立地选自O、S和/或N，杂原子的数目为选自1、2、3的整数；
优选地，所述杂芳基选自于由如下基团所组成的组：呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基；
优选地，所述杂环基选自于由如下基团所组成的组：哌啶基、二氧杂环己烷基、氧硫杂环己烷基、吗啉基、哌嗪基。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中，所述环A和环B各自独立地选自于由如下杂芳基或芳基所组成的组：呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基。


5.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其中，所述环A和环B的定义满足以下的一项或多项：
所述环A选自于由如下杂芳基或芳基所组成的组：呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、苯基；以及
所述环B选自于由如下基团所组成的组：噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基。


6.根据权利要求1-5中任一项所述的用途，其中，所述环A和/或环B进一步被R6取代，R6选自于由如下基团所组成的组：羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、或R6通过共价键与其所在的环形成氧代5元或6元氮杂环，所述氮杂环任选地被R5取代。


7.根据权利要求1-6中任一项所述的用途，其中，所述式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐选自于由下述化合物(1)至(79)、或其药学上可接受的盐所组成的组：
(1)N-(4-乙酰氨基苯基)-4-硝基苯甲酰胺；
(2)N-(4-乙酰基苯基)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺；
(3)N-(4-乙酰氨基苯基)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺；
(4)N-(4-乙酰氨基苯基)呋喃-2-甲酰胺；
(5)N-苯基-5-硝基呋喃-2-甲酰胺；
(6)N-(4-乙酰氨基苯基)噻吩-2-甲酰胺；
(7)N-(4-乙酰氨基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
(8)N-(4-乙酰氨基苯基)噁唑-5-甲酰胺；
(9)N-(4-乙酰氨基苯基)-5-硝基噻吩-2-甲酰胺；
(10)N-(吡啶-2-基)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺；
(11)N-(吡啶-3-基)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺；
(12)N-(吡啶-4-基)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺；
(13)N-(吡嗪-2-基)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺；
(14)N-(嘧啶-2-基)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺；
(15)N-(哒嗪-3-基)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺；
(16)N-(喹啉-6-基)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺；
(17)N-(噻吩-3-基)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺；
(18)N-(噻吩-2-基)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺；
(19)N-(异噁唑-3-基)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺；
(20)N-(1H-吡唑-5-基)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺；
(21)N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺；
(22)N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺；
(23)N-(4-乙酰氨基苯基)-5-溴呋喃-2-甲酰胺；
(24)N-(4-乙酰氨基苯基)-5-乙酰氨基呋喃-2-甲酰胺；
(25)N-(4-乙酰氨基苯基)-5-甲磺酰基呋喃-2-甲酰胺；
(26)N-(2-乙酰氨基苯基)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺；
(27)N-(3-乙酰氨基苯基)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺；
(28)N-(3-甲基苯基)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺；
(29)N-(2-甲氧基苯基)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺；
(30)N-(3-甲氧基苯基)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺；
(31)N-(4-甲氧基苯基)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺；
(32)N-(3-羟基苯基)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺；
(33)N-(4-羟基苯基)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺；
(34)N-(3-氨基苯基)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺；
(35)N-(2-氟苯基)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺；
(36)N-(3-氟苯基)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺；
(37)N-(4-氟苯基)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺；
(38)N-(3-氯苯基)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺；
(39)N-(4-氯苯基)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺；
(40)N-(3-氰基苯基)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺；
(41)N-(4-氰基苯基)-5-硝基呋喃-2-甲酰胺；
(42)3-(5-硝基呋喃-2-甲酰胺基)苯甲酸乙酯；
(43)4-(5...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨宝学，李润涛，李敏，张顺，赵岩，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：北京;11