用于提高物理稳定性和增强抗肿瘤功效的胶束中低聚乳酸缀合物的立体复合物制造技术

本技术一般涉及吉西他滨和吉西他滨衍生物的低聚乳酸缀合物和缀合物的立体复合物，包含此类缀合物或缀合物的立体复合物的胶束组合物，以及制备和使用这种组合物治疗各种癌症的方法。低聚乳酸缀合物和缀合物的立体复合物可以包括包含2至20个乳酸亚基的低聚乳酸，并且可以通过酰胺键连接到吉西他滨或吉西他滨衍生物的4(N)的氮上。可以容易地制备包含水和包含含聚乳酸的聚合物和低聚乳酸缀合物或缀合物的立体复合物的胶束的组合物。还提供了抑制或杀死癌细胞和治疗吉西他滨敏感性癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于提高物理稳定性和增强抗肿瘤功效的胶束中低聚乳酸缀合物的立体复合物相关申请的交叉引用本申请要求2018年4月2日提交的美国临时专利申请62/651,365的权益和优先权，出于任何和所有目的其全部公开内容特此以引用的方式并入本文中。政府支持声明本专利技术是在国家卫生研究院颁发的AI101157的政府支持下完成的。政府对本专利技术享有一定权利。
本技术总体上涉及吉西他滨及其吉西他滨衍生物的低聚乳酸缀合物和缀合物的立体复合物。与吉西他滨的标准制剂相比，可以将缀合物和缀合物的立体复合物配制在合成胶束中，以在癌症的治疗中提供优异的血浆稳定性和/或增强的功效。
技术介绍
吉西他滨是一种有效的化学治疗剂，可用于治疗多种癌症，其结构如下所示。吉西他滨是一种高度水溶性的核苷类似物，旨在模拟天然存在的嘧啶、胞苷。吉西他滨进入细胞后，需要进行一系列的翻译后修饰才能发挥作用。然而，吉西他滨在血浆中迅速脱氨为非活性代谢物2',2'-二氟脱氧尿苷，并迅速通过尿液排泄。为了提高血液中的治疗水平，吉西他滨需要大剂量(约本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.吉西他滨或吉西他滨衍生物的4(N)-低聚-L-乳酸缀合物，其中所述缀合物中的低聚-L-乳酸包含2至20个乳酸亚基，并通过酰胺键连接至吉西他滨或吉西他滨衍生物的4-氨基的氮。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180402 US 62/651,3651.吉西他滨或吉西他滨衍生物的4(N)-低聚-L-乳酸缀合物，其中所述缀合物中的低聚-L-乳酸包含2至20个乳酸亚基，并通过酰胺键连接至吉西他滨或吉西他滨衍生物的4-氨基的氮。


2.根据权利要求1所述的4(N)-低聚-L-乳酸缀合物，其中所述低聚-L-乳酸包含7至20个乳酸亚基。


3.吉西他滨或吉西他滨衍生物的4(N)-低聚-D-乳酸缀合物，其中所述缀合物中的低聚-D-乳酸包含2至20个乳酸亚基，并通过酰胺键连接至吉西他滨或吉西他滨衍生物的4-氨基的氮。


4.根据权利要求3所述的4(N)-低聚-D-乳酸缀合物，其中所述低聚-D-乳酸包含7至20个乳酸亚基。


5.一种包含吉西他滨或吉西他滨衍生物的4(N)-低聚-L-乳酸缀合物和吉西他滨或吉西他滨衍生物的4(N)-低聚-D-乳酸缀合物的立体复合物的组合物；其中：
每个缀合物中的低聚-L-乳酸和低聚-D-乳酸包含7至20个乳酸亚基；和
所述低聚-L-乳酸或所述低聚-D-乳酸通过酰胺键连接至所述吉西他滨或吉西他滨衍生物的4-氨基的氮。


6.根据权利要求5所述的组合物，其中吉西他滨或吉西他滨衍生物的4(N)-低聚-L-乳酸缀合物与吉西他滨或吉西他滨衍生物的4(N)-低聚-D-乳酸缀合物的摩尔比在大约2：1到大约1：2的范围。


7.一种包含水和胶束的组合物，其中所述胶束包含：
权利要求5或权利要求6中任一项所述的组合物；
权利要求1或权利要求2所述的吉西他滨或吉西他滨衍生物的4(N)-低聚-L-乳酸缀合物；或
权利要求3或权利要求4所述的吉西他滨或吉西他滨衍生物的4(N)-低聚-D-乳酸缀合物。


8.根据权利要求7所述的组合物，其中相对于所述胶束的质量，所述立体复合物的负载量为约1重量％至约50重量％。


9.根据权利要求7所述的组合物，其中相对于所述组合物中的水的体积，所述立体复合物的浓度为约0.6mg/mL至约40mg/mL。


10.根据权利要求5-9中任一项所述的组合物，其进一步包含聚(乙二醇)-嵌段-聚乳酸(PEG-b-PLA)共聚物。


11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述PEG-b-PLA共聚物的聚(乙二醇)嵌段的分子量为约1,000g/mol至约35,000g/mol；所述PEG-b-PLA共聚物的聚(乳酸)嵌段的分子量为约1,000g/mol至约15,000g/mol；或其组合。


12.根据权利要求10或权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·S·权，Y·T·谭，
申请(专利权)人：威斯康星校友研究基金会，
类型：发明
国别省市：美国;US