常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物的应用制造技术

本发明专利技术公开了常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物的应用。具体的，本发明专利技术的常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物制备肿瘤耐药逆转剂的应用，而且本发明专利技术提供的结构类型新颖的常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物的水溶性提高、具有优良肿瘤耐药逆转活性。常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物和可药用载体用于与临床常用抗肿瘤药物合用治疗口腔上皮癌、胃癌、肺癌、宫颈癌、乳腺癌或结肠癌等疾病或病症。本发明专利技术常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物及其医学上可接受的盐用途，用于制备肿瘤耐药逆转剂和/或可药用载体用于治疗哺乳动物，优选治疗人类疾病或病症。

【技术实现步骤摘要】
常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物的应用
本专利技术涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及结构新颖的常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物在制备肿瘤耐药逆转剂中的应用。技术背景肿瘤发病率逐年攀升，据统计，2018年全球癌症死亡人数达960万。多药耐药性(MDR)是肿瘤化疗失败的主要原因之一。因此，新型肿瘤耐药逆转剂的研发成为药物化学领域关注的重点内容。天然产物如熊果酸、甘草次酸等天然产物及其衍生物已被证实具有MDR逆转活性，所以，天然产物成为肿瘤耐药逆转剂的重要来源之一。常春藤皂苷元(Hederagenin，H)来源于五加科常春藤属植物中华常春藤，是齐墩果烷型五环三萜类化合物。本课题组前期研究发现常春藤皂苷元衍生物H6体内外均具有一定的肿瘤耐药逆转活性，且作用机制已初步阐明，有望成为应对临床肿瘤耐药的新药候选化合物(参见YangYT,GuanDK,LeiL,etal.H6,anovelhederageninderivative,reversesmultidrugresistanceinvitroandinvivo[J].Toxicology&AppliedPharmacology,2018,341:98-105)。但是，H6在水中的溶解度低，体内给药时需要制备成脂质体，在一定程度上限制了其应用。因此，进一步提高H6的水溶性和成药性是今后工作的重点。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物在制备肿瘤耐药逆转剂药物中的应用。本专利技术要解决的技术问题是寻找结构类型新颖、水溶性提高、具有优良肿瘤耐药逆转活性的化合物，并进一步提供一种与临床常用抗肿瘤药物合用治疗口腔上皮癌、胃癌、肺癌、宫颈癌、乳腺癌或结肠癌等的药物组合物。为解决上述技术问题，本专利技术提供如下技术方案：本专利技术的通式I所示常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物及其医学上可接受的盐制备肿瘤耐药逆转剂的应用，而且，本专利技术提供的化合物为结构类型新颖的化合物，其中，通式I：R1代表R2、R2XR2；R2代表1-3个碳的非取代直链或支链烷基；X代表S、O、S-S；n＝2-13，并且n为自然数。优选，所述化合物及其医学上可接受的盐，其中，通式I：R1代表R2、R2XR2；R2代表1-3个碳的非取代直链或支链烷基；X代表S、O、S-S；n＝2、3、4、9、13。优选，本专利技术的部分化合物为：通式I：4-(23-氧基齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[3,2-b]吡嗪)-4-氧代-丁酸三缩四乙二醇酯；1’-(23-氧基齐墩果-12-烯-28-酸苄酯-23-氧基并[3,2-b]吡嗪)-1’-丙酰基-3,3’-二硫代丙酸二缩三乙二醇酯；1’-(23-氧基齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[3,2-b]吡嗪)-1’-乙酰基-2,2’-氧代乙酸聚乙二醇(600)酯；1’-(23-氧基齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[3,2-b]吡嗪)-1’-乙酰基-2,2’-硫代乙酸聚乙二醇(400)酯；1’-(23-氧基齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[3,2-b]吡嗪)-1’-丁酰基-4,4’-二硫代丁酸二乙二醇酯。本专利技术提供的常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物的制备路线：通式I的常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物按如下方法合成制备：a.以常春藤皂苷元为原料，在无机碱存在下，溴化苄保护羧基；b.叔丁基二甲基氯硅烷保护23位羟基；c.经TBS保护的中间产物用氯铬酸吡啶氧化3位羟基；d.在硫磺催化下，与乙二胺反应；e.在酸性条件下，脱除23位保护基；f.在DMAP、EDCI的催化下，与丁二酸酐、3,3’-二硫代二丙酸、二甘醇酸酐、硫代二甘醇酸酐、4,4’-二硫代二丁酸等连接链反应；g.在DMAP、EDCI的催化下，与聚乙二醇反应得到粗产物；h.依次使用透析法、柱层析法对粗产物进行提纯，得到目标化合物。本专利技术的常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物制备肿瘤耐药逆转剂的应用，而且本专利技术提供的结构类型新颖的常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物的水溶性提高、具有优良肿瘤耐药逆转活性。所述常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物及其上述化合物的光学异构体或其药学上可接受的溶剂合物。有效量的通式I的化合物或其盐和可药用载体用于与临床常用抗肿瘤药物合用治疗口腔上皮癌、胃癌、肺癌、宫颈癌、乳腺癌或结肠癌等疾病或病症。本专利技术通式I常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物及其医学上可接受的盐用途，用于制备肿瘤耐药逆转剂和/或可药用载体用于治疗哺乳动物，优选治疗人类疾病或病症。具体实施方式本专利技术的创新在于通式I常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物及其医学上可接受的盐，与常春藤皂苷元相比直接抗肿瘤活性消失，但具有良好的肿瘤耐药逆转作用；进一步的创新在于通式I常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物及其医学上可接受的盐与常春藤皂苷元衍生物H6相比，水溶性提高，肿瘤耐药逆转活性提高，已经具备成药性。下面通过实施例进一步详细描述本专利技术，但本专利技术不仅仅局限于以下实施例。实施例14-(23-氧基齐墩果-12-烯-28-酸苄酯并[3,2-b]吡嗪)-4-氧代-丁酸三缩四乙二醇酯(H6-D-PEG200)的合成和表征将化合物常春藤皂苷元(472.0mg，1.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15.0mL)中，加入碳酸钾(300.0mg，2.1mmol)，溴苄(0.2mL，1.3mmol)，50℃搅拌6-10h。反应液用乙酸乙酯(25.0mL)稀释，水洗三遍，饱和食盐水洗两遍，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝10:1-5:1)，得白色固体(470.0mg，83.0％)。将上述化合物(460.0mg，0.8mmol)溶于20.0mL二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶(122.0mg，1.0mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(360.0mg，2.4mmol)，室温下搅拌4-8h。蒸除二氯甲烷，乙酸乙酯(20.0mL)稀释，5％HCl洗至酸性，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝30:1-15:1)，得白色固体(383.0mg，70.0％)。将上述化合物(380.0mg，0.6mmol)溶于15.0mL二氯甲烷中，加入新制的氯铬酸吡啶(300.0mg，1.3mmol)，室温搅拌6-10h。蒸除二氯甲烷，乙酸乙酯(20.0mL)稀释，水洗，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝35:1-20:1)，得白色固体(319.0mg，84.0％)。将上述化合物(500.0mg，0.7mmol)溶于吗啉(25.0mL)中，加入硫磺(0.3g，10.0mmol)和乙二胺(0.3g，4.5mmol)，回流反应6-10h，乙酸乙酯(30.0mL)稀释，水洗三次，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式I所示的常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物及其医学上可接受的盐制备肿瘤耐药逆转剂的应用，/n

【技术特征摘要】
1.通式I所示的常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物及其医学上可接受的盐制备肿瘤耐药逆转剂的应用，



其中，
R1代表R2、R2XR2；
R2代表1-3个碳的非取代直链或支链烷基；
X代表S、O、S-S；
n＝2-13，并且n为自然数。


2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述通式I所示的常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物及其医学上可接受的盐，
R1代表R2、R2XR2；
R2代表1-3个碳的非取代直链或支链烷基；
X代表S、O、S-S；
n＝2、3、4、9、13。


3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述通式I所示的常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物及其医...

【专利技术属性】
技术研发人员：毕毅，王洪波，王炳华，刘书琪，黄文涛，汪英杰，王加丽，徐斯，马梦馨，
申请(专利权)人：烟台大学，
类型：发明
国别省市：山东;37