整联蛋白靶向配体和其用途制造技术

描述了对整联蛋白具有亲和力的化合物、这些化合物的合成和这些化合物作为配体以促进递送货物分子至表达整联蛋白的细胞的用途。所描述的整联蛋白靶向配体具有血清稳定性和对αvβ3整联蛋白和/或αvβ5整联蛋白的亲和力，和适合于缀合至货物分子，例如基于寡核苷酸的治疗剂(例如RNAi剂)，以促进递送货物分子至细胞和组织，例如肿瘤细胞，其表达整联蛋白αvβ3、整联蛋白αvβ5或整联蛋白αvβ3和整联蛋白αvβ5二者。还描述了包括整联蛋白靶向配体的组合物和使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】整联蛋白靶向配体和其用途相关申请的交叉引用本申请要求2018年4月27日提交的美国临时专利申请号62/663,763和2019年1月9日提交的美国临时专利申请号62/790,372的优先权，其整体通过引用并入本文。专利
本文公开了对整联蛋白具有亲和力的化合物、合成这样的化合物的方法和这样的化合物作为配体以体内递送货物分子的用途。背景整联蛋白是介导细胞-细胞和细胞-基质相互作用的跨膜糖蛋白。整联蛋白alpha-vbeta-3(αvβ3)和alpha-vbeta-5(αvβ5)是粘附分子的整联蛋白超家族的成员，并且已知是细胞外基质(ECM)蛋白玻连蛋白的受体(Horton,MA,29(5)Int.J.Biochem.CellBiol.721-725(1997))。认为某些整联蛋白，包括整联蛋白αvβ3和整联蛋白αvβ5的表达改变有助于肿瘤进展、侵袭和转移。实际上，整联蛋白，包括整联蛋白αvβ3和αvβ5的过表达，已在许多肿瘤细胞中报道(Desgrosellier,JS等,NatRevCancer,10(1):9-22(2010))。αvβ3(以及在较少程度上αvβ5)的拮抗剂已被考虑用于各种与改变的整联蛋白功能有关的疾病。例如，已尝试开发αvβ3抑制剂作为潜在的癌症治疗，这是因为αvβ3受体的抑制已显示抑制血管生成，从而阻止新血管形成，新血管形成被认为是肿瘤生长所必需的(参见例如Brooks等,79Cell1157-1164(1994)；Mas-Moruno等,AnticancerAgentsMedChem,10(10):753-768)。然而，αvβ3抑制剂的一个主要实例，拮抗剂西仑吉肽，显示在目的是限制具有成胶质细胞瘤的患者的肿瘤血管生成和进展的临床试验中无效(参见例如Ley等,Integrin-basedTherapeutics:BiologicalBasis,ClinicalUseandNewDrugs,15(3)Nat.Rev.DrugDiscov.173-183(2016))。一般而言，体内递送货物分子(包括治疗有效的药物化合物或活性药物成分)至需要的细胞和/或组织在开发治疗可行的药物产品方面一直是普遍挑战。一直需要稳定和有效的靶向化合物，其对特定细胞和组织具有亲和力和/或能够选择性结合特定细胞和组织，所述靶向化合物能够被利用或采用作为配体以促进治疗性货物分子递送至所述特定细胞或组织。此外，对于能够选择性靶向整联蛋白alpha-vbeta-3和适合与货物分子缀合并体内递送货物分子至表达这样的整联蛋白的细胞例如肿瘤细胞的化合物，存在特定需要。特别地，对于寡核苷酸和基于寡核苷酸的治疗剂(例如基于寡核苷酸的化合物，例如反义寡核苷酸或RNAi剂)，一直需要能够靶向整联蛋白alpha-vbeta-3和/或整联蛋白alpha-vbeta-5并促进这些基于寡核苷酸的化合物递送至表达这样的整联蛋白的细胞的配体。概述本文描述对某些整联蛋白，包括αvβ3和αvβ5具有亲和力的化合物，其可用作配体(本文称为“整联蛋白靶向配体”、“αvβ3整联蛋白靶向配体”、“αvβ3整联蛋白配体”或简称“整联蛋白配体”)以将它们所连接的化合物或其它分子选择性导向表达整联蛋白αvβ3和/或αvβ5的细胞或组织。本文公开的整联蛋白靶向配体在血清中是稳定的，并对这些整联蛋白具有亲和力，和可特异性结合这些整联蛋白。本文公开的整联蛋白靶向配体可与货物分子缀合以促进递送货物分子至表达整联蛋白αvβ3和/或αvβ5的细胞或组织。在另一个方面，本文描述了体内递送货物分子至表达整联蛋白αvβ3和/或整联蛋白αvβ5的组织和/或细胞的方法，其中所述方法包括向受试者施用本文公开的一种或多种整联蛋白靶向配体，所述配体已与一种或多种货物分子缀合。本文进一步公开了治疗具有疾病、症状或病症的受试者的方法，对于所述疾病、症状或病症，递送治疗性货物分子(例如活性药物成分)至表达αvβ3整联蛋白和/或αvβ5整联蛋白的细胞能够治疗所述受试者，其中所述方法包括向受试者施用本文公开的一种或多种整联蛋白靶向配体，所述配体已与一种或多种治疗性货物分子缀合。本文进一步描述了体外或体内抑制细胞中靶基因的表达的方法，其中所述方法包括向所述细胞施用有效量的缀合物，所述缀合物包括本文公开的一种或多种整联蛋白靶向配体，所述配体已与一种或多种基于寡核苷酸的治疗剂(例如RNAi剂)缀合，所述治疗剂能够抑制细胞中靶基因的表达。在一些实施方案中，本文描述了抑制受试者的细胞中靶基因的表达的方法，其中向所述受试者施用有效量的一种或多种基于寡核苷酸的治疗剂(例如RNAi剂)，所述治疗剂已与本文公开的一种或多种整联蛋白靶向配体缀合。在又一个方面，本文描述了包括本文公开的整联蛋白靶向配体的组合物。本文描述的组合物可以是药物组合物或药物，其包括与一种或多种治疗性货物分子(例如RNAi剂或其它货物分子或治疗性物质)缀合的本文公开的一种或多种整联蛋白靶向配体。在一些实施方案中，本文描述了治疗具有至少部分由表达整联蛋白αvβ3的细胞中靶基因的表达介导的疾病或病症的受试者的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的药物组合物，其中所述药物组合物包括一种或多种能够抑制靶基因的表达的基于寡核苷酸的治疗剂，例如RNAi剂，其与本文公开的一种或多种整联蛋白靶向配体缀合。在一些实施方案中，本文描述了治疗具有至少部分由肿瘤细胞中靶基因的表达介导的疾病或病症的受试者的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的药物组合物，其中所述药物组合物包括一种或多种能够抑制靶基因的表达的基于寡核苷酸的治疗剂，例如RNAi剂，其与本文公开的一种或多种整联蛋白靶向配体缀合。在一些实施方案中，本文描述了治疗具有至少部分由肾肿瘤细胞，例如透明细胞肾癌肿瘤细胞中靶基因的表达介导的疾病或病症的受试者的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的药物组合物，其中所述药物组合物包括一种或多种能够抑制靶基因的表达的基于寡核苷酸的治疗剂，例如RNAi剂，其与本文公开的一种或多种整联蛋白靶向配体缀合。在第一方面，本公开内容提供了合成的整联蛋白靶向配体。在一些实施方案中，本文公开的整联蛋白靶向配体包括具有下式的结构：或其药学上可接受的盐，其中X是-C(R3)2-、-NR3-、Y是任选取代的C1-C8亚烷基；Z是O、NR3或S；n是1-8的整数；R1是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基或R1包含货物分子；R2是H、任选取代的烷基或R2包含货物分子；R3的每个实例独立地选自H和任选取代的烷基，或R3包含货物分子；R4是H或任选取代的烷基；和其中Y、R1、R2、R3的任何实例和R4中的至少一个包含货物分子。任何本文公开的整联蛋白靶向配体可连接至货物分子、反应性基团和/或受保护的反应性基团。例如，连接至反应性基团可用于促进整联蛋白靶向配体与货物分子的缀合。本文公开的整联蛋白靶向配本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有下式的整联蛋白靶向配体：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180427 US 62/663763;20190109 US 62/7903721.具有下式的整联蛋白靶向配体：



其中
X是-C(R3)2-、-NR3-、
Y是任选取代的亚烷基；
Z是O、NR3或S；
n是1-8的整数；
R1是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基或R1包含货物分子；
R2是H、任选取代的烷基或R2包含货物分子；
R3的每个实例独立地选自H和任选取代的烷基，或R3包含货物分子；
R4是H或任选取代的烷基；和
其中Y、R1、R2、R3的任何实例和R4中的至少一个包含货物分子。


2.权利要求1的靶向配体，其中R1是任选取代的芳基。


3.权利要求2的靶向配体，其中R1选自：其中表示连接点和CM包含货物分子。


4.权利要求1的靶向配体，其中Y是C1-C6亚烷基。


5.具有下式的整联蛋白靶向配体：



或其药学上可接受的盐，其中
n是1-8的整数；
R1是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基或R1包含货物分子；
R2是H、任选取代的烷基或R2包含货物分子；
R4是H或任选取代的烷基；和
其中R1或R2中的至少一个包含货物分子。


6.具有下式的整联蛋白靶向配体：



或其药学上可接受的盐，其中
n是1-8的整数；
R1是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基或R1包含货物分子；
R2是H、任选取代的烷基或R2包含货物分子；
R3选自H和任选取代的烷基，或R3包含货物分子；
R4是H或任选取代的烷基；和
其中R1、R2和R3中的至少一个包含货物分子。


7.具有下式的整联蛋白靶向配体：



或其药学上可接受的盐，其中
n是1-8的整数；
R1是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基或R1包含货物分子；
R2是H、任选取代的烷基，或R2包含货物分子；
R3选自H和任选取代的烷基，或R3包含货物分子；
R4是H或任选取代的烷基；和
其中R1、R2和R3中的至少一个包含货物分子。


8.具有下式的整联蛋白靶向配体：



或其药学上可接受的盐，其中
n是1-8的整数；
R1是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基或R1包含货物分子；
R2是H、任选取代的烷基，或R2包含货物分子；
R3的每个实例独立地选自H和任选取代的烷基，或R3包含货物分子；
R4是H或任选取代的烷基；和
其中R1、R2和R3中的至少一个包含货物分子。


9.具有下式的整联蛋白靶向配体：



或其药学上可接受的盐，其中
n是1-8的整数；
R1是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基或R1包含货物分子；
R2是H、任选取代的烷基，或R2包含货物分子；
R3的每个实例独立地选自H和任选取代的烷基，或R3包含货物分子；
R4是H或任选取代的烷基；和
其中R1、R2和R3中的至少一个包含货物分子。


10.权利要求1或5-9中任一项的整联蛋白靶向配体，其中R1选自：



其中表示连接点和CM包含货物分子。


11.权利要求1-10中任一项的整联蛋白靶向配体，其中货物分子是活性药物成分或前药。


12.权利要求11的整联蛋白靶向配体，其中货物分子包含小分子、抗体、抗体片段、免疫球蛋白、单克隆抗体、标签或标记物、脂质、天然或修饰的寡核苷酸、基于修饰的寡核苷酸的化合物(例如反义寡核苷酸或RNAi剂)、天然或修饰的核酸、肽、适体、聚合物、聚胺、蛋白、毒素、维生素、聚乙二醇、半抗原、地高辛配基、生物素、放射性原子或分子、或荧光团。


13.包含选自以下的式的整联蛋白靶向配体：





















或其药学上可接受的盐，其中表示与包含货物分子的部分的连接点。


14.整联蛋白靶向基团，其包含权利要求1-13中任一项的整联蛋白靶向配体，其中所述靶向基团呈单齿形式，其中所述整联蛋白靶向基团与货物分子缀合。


15.整联蛋白靶向基团，其包含权利要求1-13中任一项的整联蛋白靶向配体，其中所述靶向基团呈二齿形式，其中所述整联蛋白靶向基团与货物分子缀合。


16.整联蛋白靶向基团，其包含权利要求1-13中任一项的整联蛋白靶向配体，其中所述靶向基团呈三齿形式，其中所述整联蛋白靶向基团与货物分子缀合。


17.整联蛋白靶向基团，其包含权利要求1-13中任一项的整联蛋白靶...

【专利技术属性】
技术研发人员：李珍，J·卡尔森，A·尼古拉斯，X·李，D·舒，M·富勒沃特斯，
申请(专利权)人：箭头药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US