整联蛋白靶向配体和其用途制造技术

描述了对整联蛋白具有亲和力的化合物、这些化合物的合成和这些化合物作为配体以促进递送货物分子至表达整联蛋白的细胞的用途。所描述的整联蛋白靶向配体具有血清稳定性和对αvβ3整联蛋白和/或αvβ5整联蛋白的亲和力，和适合于缀合至货物分子，例如基于寡核苷酸的治疗剂(例如RNAi剂)，以促进递送货物分子至细胞和组织，例如肿瘤细胞，其表达整联蛋白αvβ3、整联蛋白αvβ5或整联蛋白αvβ3和整联蛋白αvβ5二者。还描述了包括整联蛋白靶向配体的组合物和使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】整联蛋白靶向配体和其用途相关申请的交叉引用本申请要求2018年4月27日提交的美国临时专利申请号62/663,763和2019年1月9日提交的美国临时专利申请号62/790,372的优先权，其整体通过引用并入本文。专利
本文公开了对整联蛋白具有亲和力的化合物、合成这样的化合物的方法和这样的化合物作为配体以体内递送货物分子的用途。背景整联蛋白是介导细胞-细胞和细胞-基质相互作用的跨膜糖蛋白。整联蛋白alpha-vbeta-3(αvβ3)和alpha-vbeta-5(αvβ5)是粘附分子的整联蛋白超家族的成员，并且已知是细胞外基质(ECM)蛋白玻连蛋白的受体(Horton,MA,29(5)Int.J.Biochem.CellBiol.721-725(1997))。认为某些整联蛋白，包括整联蛋白αvβ3和整联蛋白αvβ5的表达改变有助于肿瘤进展、侵袭和转移。实际上，整联蛋白，包括整联蛋白αvβ3和αvβ5的过表达，已在许多肿瘤细胞中报道(Desgrosellier,JS等,NatRevCancer,10(1):9-22(2010)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有下式的整联蛋白靶向配体：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180427 US 62/663763;20190109 US 62/7903721.具有下式的整联蛋白靶向配体：



其中
X是-C(R3)2-、-NR3-、
Y是任选取代的亚烷基；
Z是O、NR3或S；
n是1-8的整数；
R1是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基或R1包含货物分子；
R2是H、任选取代的烷基或R2包含货物分子；
R3的每个实例独立地选自H和任选取代的烷基，或R3包含货物分子；
R4是H或任选取代的烷基；和
其中Y、R1、R2、R3的任何实例和R4中的至少一个包含货物分子。


2.权利要求1的靶向配体，其中R1是任选取代的芳基。


3.权利要求2的靶向配体，其中R1选自：其中表示连接点和CM包含货物分子。


4.权利要求1的靶向配体，其中Y是C1-C6亚烷基。


5.具有下式的整联蛋白靶向配体：



或其药学上可接受的盐，其中
n是1-8的整数；
R1是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基或R1包含货物分子；
R2是H、任选取代的烷基或R2包含货物分子；
R4是H或任选取代的烷基；和
其中R1或R2中的至少一个包含货物分子。


6.具有下式的整联蛋白靶向配体：



或其药学上可接受的盐，其中
n是1-8的整数；
R1是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基或R1包含货物分子；
R2是H、任选取代的烷基或R2包含货物分子；
R3选自H和任选取代的烷基，或R3包含货物分子；
R4是H或任选取代的烷基；和
其中R1、R2和R3中的至少一个包含货物分子。


7.具有下式的整联蛋白靶向配体：



或其药学上可接受的盐，其中
n是1-8的整数；
R1是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基或R1包含货物分子；
R2是H、任选取代的烷基，或R2包含货物分子；
R3选自H和任选取代的烷基，或R3包含货物分子；
R4是H或任选取代的烷基；和
其中R1、R2和R3中的至少一个包含货物分子。


8.具有下式的整联蛋白靶向配体：



或其药学上可接受的盐，其中
n是1-8的整数；
R1是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基或R1包含货物分子；
R2是H、任选取代的烷基，或R2包含货物分子；
R3的每个实例独立地选自H和任选取代的烷基，或R3包含货物分子；
R4是H或任选取代的烷基；和
其中R1、R2和R3中的至少一个包含货物分子。


9.具有下式的整联蛋白靶向配体：



或其药学上可接受的盐，其中
n是1-8的整数；
R1是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基或R1包含货物分子；
R2是H、任选取代的烷基，或R2包含货物分子；
R3的每个实例独立地选自H和任选取代的烷基，或R3包含货物分子；
R4是H或任选取代的烷基；和
其中R1、R2和R3中的至少一个包含货物分子。


10.权利要求1或5-9中任一项的整联蛋白靶向配体，其中R1选自：



其中表示连接点和CM包含货物分子。


11.权利要求1-10中任一项的整联蛋白靶向配体，其中货物分子是活性药物成分或前药。


12.权利要求11的整联蛋白靶向配体，其中货物分子包含小分子、抗体、抗体片段、免疫球蛋白、单克隆抗体、标签或标记物、脂质、天然或修饰的寡核苷酸、基于修饰的寡核苷酸的化合物(例如反义寡核苷酸或RNAi剂)、天然或修饰的核酸、肽、适体、聚合物、聚胺、蛋白、毒素、维生素、聚乙二醇、半抗原、地高辛配基、生物素、放射性原子或分子、或荧光团。


13.包含选自以下的式的整联蛋白靶向配体：





















或其药学上可接受的盐，其中表示与包含货物分子的部分的连接点。


14.整联蛋白靶向基团，其包含权利要求1-13中任一项的整联蛋白靶向配体，其中所述靶向基团呈单齿形式，其中所述整联蛋白靶向基团与货物分子缀合。


15.整联蛋白靶向基团，其包含权利要求1-13中任一项的整联蛋白靶向配体，其中所述靶向基团呈二齿形式，其中所述整联蛋白靶向基团与货物分子缀合。


16.整联蛋白靶向基团，其包含权利要求1-13中任一项的整联蛋白靶向配体，其中所述靶向基团呈三齿形式，其中所述整联蛋白靶向基团与货物分子缀合。


17.整联蛋白靶向基团，其包含权利要求1-13中任一项的整联蛋白靶...

【专利技术属性】
技术研发人员：李珍，J·卡尔森，A·尼古拉斯，X·李，D·舒，M·富勒沃特斯，
申请(专利权)人：箭头药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US