骨桥蛋白(OPN)和2'‑岩藻糖基乳糖(2‑FL)的组合用于预防或治疗影响人或动物受试者的由炎症因子分泌导致的免疫性疾病或紊乱。所述组合尤其可用于预防或治疗因细胞因子分泌，例如INF‑γ、IL‑2、IL‑4、IL‑17、IL‑6、IL‑10、TGF‑β、Tbet、GATA3和NFκB和/或免疫球蛋白分泌，例如IgE和Ig1而导致的疾病或紊乱。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作药物的骨桥蛋白和2’-岩藻糖基乳糖的组合
技术介绍
骨桥蛋白(OPN)可高度浓缩于人母乳中，是一种广泛磷酸化的酸性糖蛋白，与炎症的发生有关，根据其细胞内或细胞外定位，影响细胞粘附、趋化性、免疫调节和对抗细胞凋亡的保护作用(2-6)。有趣的是，OPN被发现与许多免疫介导的疾病有关，包括多发性硬化症(7，8)、类风湿性关节炎(2)、系统性红斑狼疮(3)、炎症性肠病(4，9)、哮喘(5)和肝病(10)。人乳低聚糖(HMO)是一个葡聚糖家族，是人母乳中含量第三高的组分(1)。最常见的HMO，2'-岩藻糖基乳糖(2FL)可以占母乳中所有HMO的30％。这种高度生物活性的HMO与免疫调节活性、对抗致病菌和病毒的保护作用以及改善的认知功能有关(1)。已经发现，这两种目前可商购获得的人母乳成分可对免疫紊乱产生积极影响，这可能是由于(但不限于)对炎症细胞因子分泌的调节，特别是当以OPN和2-FL的组合形式使用时尤其如此，其中OPN和2-FL的含量与任何相关自然来源中存在的比例不同。令人惊讶的是，进一步发现，OPN和2-FL，当以OPN和2-FL这种组合的形式使用时，可以协同作用来调节BALB/c炎症鼠模型的免疫反应。特别是观察到，OPN和2-FL组合使用可以协同作用以减轻炎症，调节诸如T细胞功能和细胞因子分泌等免疫参数。这些成就使这两种成分的潜在应用范围出乎意料地扩大，无论是作为药物，还是以食物或营养或膳食补充剂的形式，适合于治疗或预防由人或动物免疫系统功能障碍引起的紊乱和疾病，特别是由炎症因子分泌导致的疾病或紊乱。本专利技术在权利要求以及下面出现的说明书中进行限定。
技术实现思路
本专利技术的第一目的是骨桥蛋白(OPN)和2'-岩藻糖基乳糖(2-FL)的组合，其用于预防或治疗影响人或动物受试者的由炎症因子分泌导致的免疫性疾病或紊乱。本专利技术的另一个目的是骨桥蛋白OPN和2'-岩藻糖基乳糖(2-FL)的组合，其用于预防或治疗影响人或动物受试者的由诸如IL-17和IL-4分泌等炎症细胞因子分泌，或诸如IgE分泌等免疫球蛋白分泌导致的免疫性疾病或紊乱。本专利技术的又一个目的是预防或治疗影响人或动物受试者的由炎症因子分泌导致的免疫性疾病或紊乱的方法，该方法包括对有需要的受试者施用骨桥蛋白OPN和2'-岩藻糖基乳糖(2-FL)的组合，可选地与食物或营养或膳食补充剂结合或嵌入其中。本专利技术的又一个目的是预防或治疗影响人或动物受试者的由诸如IL-17和IL-4分泌等炎症细胞因子分泌，或诸如IgE分泌等免疫球蛋白分泌导致的免疫性紊乱的方法，该方法包括对有需要的受试者施用骨桥蛋白OPN和2'-岩藻糖基乳糖(2-FL)的组合，可选地与食物或营养或膳食补充剂结合或嵌入其中。定义术语“OPN”定义人或动物来源的骨桥蛋白，以及当在本专利技术框架内应用时会产生相同或同等或类似效果的任何其衍生物或前体。该术语包括人或动物的OPN以及重组OPN。术语“2-FL”定义了2'-岩藻糖基乳糖，其来源于天然的，最常见的哺乳动物来源；合成来源；或细菌发酵源，以及在本专利技术框架内应用时会产生相同或同等或类似效果的任何其衍生物或前体。该术语在某些情况下(但仍在本专利技术框架内)甚至可包括HMO，如3'-唾液乳糖和6'-唾液乳糖。术语“人受试者”此处用于定义早产儿、新生儿、婴儿、儿童、青少年、成年人或老年人，特别是受其免疫功能不成熟或功能不全影响的婴儿受试者，后者需要恢复。术语“动物受试者”主要定义哺乳动物，例如牛或宠物。术语“由炎症因子分泌导致的免疫性疾病或紊乱”包括诸如特应性皮炎、银屑病、过敏、过敏性鼻炎、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)等疾病或紊乱。然而，这种列举并不是限制性的。术语“炎症因子”定义细胞因子，尤其是INF-γ、IL-2、IL-4、IL-17、IL-6、IL-10、TGF-β、Tbet、GATA3和NFκB，以及免疫球蛋白，例如IgE和IgGl。术语“施用”包括口服或肠内、胃肠外或甚至局部施用。术语“结合”和“嵌入”在本领域中是常见的。具体实施方式OPN和2-FL减轻了DNCB诱导的BALB/c小鼠的AD样症状为探讨OPN或2-FL或OPN/2FL组合对特应性皮炎(AD)的炎症和出现的潜在治疗作用，通过在每只耳朵和背侧皮肤上局部施用DNCB建立BALB/cAD模型。经多次DNCB挑战后，DNCB致敏小鼠的皮肤出现水肿、表皮脱落、红斑和瘢痕。值得注意的是，与补充盐水的小鼠相比，在补充OPN(37.5或2.7mg/kg(bw)天)和2-FL(600或75mg/kg(bw)天)时，BALB/c小鼠的DNCB诱导AD样症状的严重程度得到了改善。瘙痒是AD的一个基本特征。抓挠行为已被确立为评价动物模型瘙痒的客观指标。如图1所示，OPN和2-FL的口服施用显著降低了AD评分。有趣的是，2-FL/OPN的各种组合，特别是试验7和试验8所示的那些组合，显示出AD样症状的显著减少，表明在应用高剂量的OPN时存在协同作用。如图2所示，OPN和2-FL的口服施用减少了抓挠行为。2-FL/OPN的组合-特别参见试验7和8-显示出AD样症状的最显著减少，表明具有协同作用。OPN和2-FL降低了DNCB致敏小鼠的血清IgE升高并减轻肥大细胞浸润与盐水对照组相比，在第27天测定补充了OPN和2-FL的小鼠的血清IgE浓度。与预期一样，局部施用DNCB可诱导BALB/cAD小鼠血清IgE的显著表达(1025.02±82.68μg/ml)，而OPN(388.22±61.28μg/ml)和2-FL(621.27±46.79μg/ml)补充组的血清IgE浓度均降低(图3)。与其他处理相比，OPN/2-FL的高剂量组合(396.71±54.71μg/ml)-特别参见试验8-显著降低了IgE水平，突出了协同效应。AD样小鼠中，OPN和2-FL处理后Thl、Th2和Th17细胞的百分比降低测定DNCB处理的BALB/c小鼠(具有或不具有2FL和/或OPN补充)中的CD4+Th细胞的分化情况。通过细胞间染色法检测获自DNCB致敏小鼠的淋巴细胞的IFN-γ、IL-4和IL-17的表达，随后通过FACS分析确定。OPN和2-FL补充组中产生IFN-γ的CD4+Thl淋巴细胞的百分率明显低于盐水处理组。而与盐水处理组相比，补充组中产生IL-4的CD4+Th2淋巴细胞和产生IL-17的CD4+Th17淋巴细胞的值也明显降低(图4(a)和(b))。这些数据-见图4a中的试验7和8以及图4b中的试验6、7和8-表明OPN和2-FL补充可通过调节Thl、Th2和Th17细胞极化来显著降低AD炎症。OPN和2-FL降低BALB/c小鼠中DNCB诱导的TSLP和IL-17A的mRNA表达从对照组小鼠和经处理的BALB/c小鼠的背部皮肤分离总RNA。随后，通过RT-PCR测定皮肤样品中细胞因子的mRNA表达。与盐水处理组相比，OPN和2-FL补本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种骨桥蛋白(OPN)和2'-岩藻糖基乳糖(2-FL)的组合，其用于预防或治疗影响人或动物受试者的由炎症因子分泌导致的免疫性疾病或紊乱。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180425 IB PCT/IB2018/0004641.一种骨桥蛋白(OPN)和2'-岩藻糖基乳糖(2-FL)的组合，其用于预防或治疗影响人或动物受试者的由炎症因子分泌导致的免疫性疾病或紊乱。
2.如权利要求1所述的组合，其中，所述炎症因子选自细胞因子和免疫球蛋白。
3.如权利要求1和2中任一项所述的组合，其中，所述细胞因子选自INF-γ、IL-2、IL-4、IL-17、IL-6、IL-10、TGF-β、Tbet、GATA3和NFκB，并且所述免疫球蛋白选自IgE和IgG1。
4.如权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中，所述免疫性疾病或紊乱选自包括特应性皮炎、银屑病、过敏、过敏性鼻炎、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的组。
5.如前述权利要求中任一项所述的组合，其中，骨桥蛋白(OPN)是人源性或动物源性或重组OPN。
6.如前述权利要求中任一项所述的组合，其中，2'-岩藻糖基乳糖(2-FL)是天然来源或合成来源或来自细菌发酵来源。
7.如前述权利要求中任一项所述的组合，其中，骨桥蛋白(OPN)以约2.5mg/kg体重/天至45mg/kg体重/天，优选约35mg/kg体重/天至40mg/kg体重/天的剂量提供给对其有需要的人或动物受试者。
8.如前述权利要求中任一项所述的组合，其中，2'-岩藻糖基乳糖(2-FL)以约75mg/kg体重/天至750mg/kg体重/天，优选约600mg/kg体重/天的剂量提供给对其有需要的人或动物受试者。
9.如前述权利要求中任一项所述的组合，其中，骨桥蛋白(OPN)和2'-岩藻糖基乳糖(2-FL)以一个或多个单一单位剂型的形式提供给有需要的人或动物受试者。...
【专利技术属性】
技术研发人员：B·杜西，J·莱恩，P·马拉德，迮晓雷，
申请(专利权)人：健合香港有限公司，
类型：发明
国别省市：中国香港;81
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