本发明专利技术首次用羟基肟酸与烯烃通过电化学氧化[4+2]环化一步合成苯并[c][1,2]噁嗪骨架。该方案不仅具有反应底物羟基肟酸和烯烃来源易得、范围广泛的特点，还具有反应条件温和、操作简便、无氧化剂、无金属、区域选择性和立体选择性高、可与萜类、多肽和甾体兼容等优点。本发明专利技术不仅提供了一种羟基肟酸在苯并[c][1,2]噁嗪骨架合成中的新应用，同时也实现了工业成熟的电解法在该类化合物合成中的首次应用。
【技术实现步骤摘要】
一种苯并[c][1,2]噁嗪骨架类新化合物及其制备方法
本专利技术属于化学化工领域，具体涉及一种新的苯并[c][1,2]噁嗪骨架类化合物及这种化合物的制备方法和在制备具有苯并[c][1,2]噁嗪结构单元的萜类药物以及多肽药物以及甾体类药物中的用途。
技术介绍
苯并噁嗪是一类具有氮和氧两种杂原子的特殊结构的含氮化合物(生物碱)。该类化合物被证明具有抗肿瘤、抗菌、镇静、助眠、消炎等广泛的生物活性(J.Med.Chem.1990,33,464)，可用于肿瘤和遗传性肥胖症等多种疾病的治疗(J.Med.Chem.1999,42,5437；J.Med.Chem.2002,45,5217；Bioorg.Med.Chem.Lett.2004,14,4751；J.Med.Chem.2016,110,326)。在农药方面，苯并噁嗪具有杀虫、杀菌和植物生长调节等作用，因此这类化合物在药学和农学上都具有极其重要的价值。FR900482、FR66979、FK317、FK973和paeciloxazine等分子是以苯并[c][1,2]噁嗪为结构核心支架的有成药前景的分子，激起了众多药学家的研究兴趣。FR66979和FR900482自1987年被Fujisawa制药公司发现并证明属于新型抗肿瘤抗生素以来，多年来的大量的研究和临床抗肿瘤实验证明：FR900482及其衍生物(如：FK973和FK317)可以用于治疗多种肿瘤(Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,24；J.Am.Chem.Soc.2000,122,10781)，并且FK317不会引起血管泄漏综合征(VLS)等由药物产生的副作用，是有望替换抗癌药物mitomycinC(丝裂霉素C)的分子。结构新颖的天然产物paeciloxazine(CJ-12662)(J.UKPat.Appl.2240100,1991；J.Antibiot.2004,57,24)则属于独特的萜类吡咯苯并[c][1,2]噁嗪天然产物，具有良好的抗寄生虫——包括壁虱、模式线虫等体内和体外寄生虫活性。苯并噁嗪类分子的合成是化学家研究的热点。截止目前，多个课题组陆续完成了(±)FR900482(J.Am.Chem.Soc.；1995,117,4722；J.Am.Chem.Soc.；1992,114,383)、(+)-FR66979、7-Epi(+)-FR900482(Org.Lett.,2008,10,1369)等具有苯并[c][1,2]噁嗪核心结构支架的明星分子并进一步证明了这些分子的相关活性。此外，刘瑞雄课题组也实现了利用金、银共催化的方法分别以邻硝基苯乙烯和富电子烯烃以及乙烯基联烯和亚硝基苯为底物的热反应构建苯并[c][1,2]噁嗪骨架(J.Am.Chem.Soc.；2011,133,1769；Angew.Chem.Int.Ed.；2019,58,9831)。
技术实现思路
与上述贵金属催化合成方法不同，本专利技术首次用羟基肟酸与烯烃通过电化学氧化[4+2]环化一步合成苯并[c][1,2]噁嗪骨架。该方案不仅具有反应底物羟基肟酸和烯烃来源易得、范围广泛的特点，还具有反应条件温和、操作简便、无氧化剂、无金属、区域选择性和立体选择性高、可与萜类、多肽和甾体兼容等优点。本专利技术不仅提供了一种羟基肟酸在苯并[c][1,2]噁嗪骨架合成中的新应用，同时也实现了工业成熟的电解法在该类化合物合成中的首次应用。所述的苯并[c][1,2]噁嗪骨架类新化合物的制备方法，其特征在于：合成路线如下式所示：以上描述的反应是在一个带有支口的Schlenk管中装入磁子，加入羟肟酸(0.075M～0.15M)和电解质，安装带有电极的聚四氟乙烯密封塞，置换保护气体后加入相对应的烯烃、溶剂等。然后在一定室温(0～80℃)下搅拌，并且连接电化学仪器在恒定电流3-10mA(或者在恒定电压(0.6～1.5V)下电解4～6个小时，通过后处理提纯产物。①电极材料：阳极有(网状玻碳(RVC)、石墨棒、玻碳、碳片、铂片或者铂丝)阴极有(铂片或铂丝、镍、铜、铁、锌片)②电解质：四正丁基氟硼酸铵、四正丁基六氟膦酸铵、四正丁基高氯酸铵、四正丁基对甲苯磺酸铵、四乙基氟硼酸铵、四乙基高氯酸铵、四乙基六氟膦酸铵、高氯酸锂。③溶剂:二氯甲烷+六氟异丙醇+乙腈、二氯甲烷、二氯甲烷+六氟异丙醇、乙腈、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷+乙腈、乙腈+六氟异丙醇、④温度(T)：室温⑤保护气：氮气或者氩气所述苯并[c][1,2]噁嗪骨架类新化合物均以上述方法制备获得。本专利技术的特点是化合物制备方法是：首次使用羟基肟酸与烯烃通过电化学氧化[4+2]环化合成苯并[c][1,2]噁嗪骨架。该方案条件温和、无氧化剂、区域选择性和立体选择性高、烯类和羟肟酸的底物范围广，化合物制备方法简便可行，化合物结构新颖，可与萜类药物以及多肽药物和甾体类药物兼容。本专利技术提供了含有所述的具有式一—式六所示的结构，预期这些化合物可为开发抗肿瘤等药物提供更多的候选分子或其药学上可接受的盐的药物，所述药物包括药学上可接受的辅助剂；所属药物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂等。所述的苯并[c][1,2]噁嗪骨架类化合物或其药学上可接受的盐单独或以组合物形式在制备抗肿瘤等的药物的应用。本专利技术提供一种药物，包括有效量的所述的苯并[c][1,2]噁嗪骨架类化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。本专利技术的式一—式六示化合物可与各种药物上可接受的载体、赋形剂或辅料配伍制成药物，用于抗肿瘤等疾病的治疗。本专利技术的目的是提供一种新的苯并[c][1,2]噁嗪骨架类化合物的合成方法，预期这类化合物可为开发抗肿瘤等药物提供更多的候选分子，本专利技术提供的这类化合物，及其在制备具有苯并[c][1,2]噁嗪结构单元的萜类药物以及具有苯并[c][1,2]噁嗪结构单元的多肽类药物以及具有苯并[c][1,2]噁嗪结构单元的甾体类药物中的用途。一种苯并[c][1,2]噁嗪骨架类新化合物，其特征在于：所述的苯并[c][1,2]噁嗪骨架类化合物具有如下所示的结构，具体实施方式下面结合具体实施例进一步详细说明本专利技术。除非特别说明，本专利技术实施例述及的实际均为本
常规使用的试剂。化合物的制备：实施例1：ethyl4-phenyl-3,4-dihydro-1H-benzo[c][1,2]oxazine-1-carboxylate的制备如式一所示，在一个带有支口的Schlenk管中装入磁子，加入N-苯基羟肟酸乙酯(0.075M)和电解质四丁基氟硼酸铵(0.1M)，安装带有网状玻碳电极为阳极(RVC)和铂片为阴极的聚四氟乙烯密封塞，通过三次置换气体使反应瓶内为氩气或者氮气氛围，分别加入苯乙烯(0.15M)、二氯甲烷:六氟异丙醇:乙腈(35:4:1)，然后在室温下搅拌，并且连接电化学仪器在恒定电流6mA下电解4小时，反应结束后减压旋转蒸发浓缩，粗品通过柱层析分离本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种苯并[c][1,2]噁嗪骨架类新化合物的制备方法，其特征在于：合成路线如下式所示，/n
【技术特征摘要】
1.一种苯并[c][1,2]噁嗪骨架类新化合物的制备方法，其特征在于：合成路线如下式所示，
其中，R1R2R3R4R5可为：卤素、多氟代烷、烷氧基、羰基、酯基、酰胺基、磺酰基、芳基及其被甾体，萜类，多肽修饰的芳基和杂芳基其中之一。
2.根据权利要求1所述的一种苯并[c][1,2]噁嗪骨架类新化合物的制备方法，其特征在于：制备步骤为：
所述的反应是在一个反应管中装入磁子，加入羟肟酸或者衍生物(0.075M～0.15M)和电解质，安装带有电极的聚四氟乙烯密封塞，置换保护气体后加入相对应的烯烃、溶剂等。然后在一定室温(0～80℃)下搅拌，并且连接电化学仪器在恒定电流3-10mA或者在恒定电压0.6～1.5V下电解4～6个小时，通过后处理提纯产物。
3.根据权利要求2所述的一种苯并[c][1,2]噁嗪骨架类新化合物的制备方法，其特征在于：
所述反应管使用带有支口的Schlenk管或玻璃管或者聚四氟乙烯的瓶子；
电极材料：阳极有为网状玻碳(RVC)、石墨棒、玻碳、碳片、铂片或者铂丝其中之一；阴极有为铂片或铂丝、镍、铜、铁、锌片其中之一；电解质为四正丁基氟硼酸铵、四正丁基六氟膦酸铵、四正丁基高氯酸铵、四正丁基对甲苯磺酸铵、四乙基氟硼酸铵、四乙基高氯酸铵、四乙基六氟膦酸铵、高氯酸锂其中之一或组合；溶剂使用二氯甲烷+六氟异丙醇+乙腈、二氯甲烷、二氯甲烷+六氟异丙醇、乙腈、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷+乙腈、乙腈+六氟异丙醇其中任一。
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【专利技术属性】
技术研发人员：韩丙，刘珍伶，魏邦毅，
申请(专利权)人：兰州大学，
类型：发明
国别省市：甘肃;62
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