用于含氮和羟基的药物的生物可逆引入基团制造技术

本公开是下式可用于含氮或羟基的药物或药物活性物质形成前药的引入基团：

【技术实现步骤摘要】
用于含氮和羟基的药物的生物可逆引入基团本申请为申请日为2014年12月05日、专利技术名称为“用于含氮和羟基的药物的生物可逆引入基团”的第201480066729.7号中国专利申请的分案申请。专利技术背景前药是经过化学修饰的药物活性物质，必须经过体内转化才能够产生药理学或治疗作用。前药开发已经成为改善药物活性物质的物化、药代动力学和/或药效学特性，因此增强药效和/或降低副作用的方法之一。例如，前药提供克服药物制剂和输送的各种障碍，例如水溶性差、物理和/或化学性质不稳定、吸收不足、快速前系统首过代谢、脑部渗透不足、毒性和/或局部刺激的可能性。前药还可以改进药物靶向性和作用时间。专利技术详细说明在一个药物活性物质上结合一个或多个聚合物形成的缀合物具有降低的免疫原性和/或抗原性。由于体循环中降低的肾清除和/或降低的酶降解，缀合物与未缀合的对应物相比，常常有大大延长的体内半衰期。更长半衰期的结果是缀合物不需要频繁给药。此外，仅略微可溶的药物活性物质缀合至水溶性聚合物后表现出水溶性显著增加。低分子量药物连接到大分子载体可以改变药物的药代动力学，并可能实现药物靶向性。由于其记载的安全性以及被FDA批准局部和内部使用，聚乙二醇(PEG)已经被缀合到活性物质，例如缀合形式的活性物质的施用比未缀合对应物有显著优势。血清白蛋白和免疫球蛋白(Igs)是占血浆蛋白90％的血清蛋白，有异乎寻常的长循环时间，通常为2-3周，这是由于它们与新生儿Fc受体(FcRn)的特异相互作用。FcRn以pH依赖性的方式与Igs结合，保护Igs不被降解。这个机理已经被用于生产带有Igs的Fc部分的融合蛋白。尽管有这些成就，将聚合物缀合到活性物质，产生一个商业上相关的药物通常有挑战性。例如，缀合可导致聚合物被附着在或接近活性物质的一个结合位点。因此，这样的缀合物可能由于引入聚合物的位阻效应具有不可接受的低活性。药物活性物质结合到血浆蛋白使其具有结合的血浆蛋白的循环t1/2，代价是可能降低的受体结合力。烷基化和酰化是延长一个药物或药物活性物质体内活动时间的另一种手段。但是，即使在药物上连接一个小的烷基或酰基都可能导致其生物活性显著降低。例如，地特胰岛素([LysB29-14烷,desB30]胰岛素)只保留天然胰岛素15-20％的结合力，临床上需要提高4-5倍剂量。当活性物质只有很少或没有其它适于结合聚合物的位点时，补救缀合物不可接受的低活性的尝试可能受挫。Fc或白蛋白融合也有不利因素。FcRn救援主要是防止胞饮作用，而不是肾清除，一些治疗蛋白缀合物可能在再循环过程不稳定。融合蛋白大多在真核细胞培养中表达，导致生产成本高。融合蛋白保留在血管空间，使其难以到大它们的治疗目标。此外，已观察到PEG化的蛋白造成动物模型肾小管空泡。经肾脏清除PEG化蛋白或它们的代谢物可能会在肾脏蓄积，导致PEG水合物形成，干扰正常肾小球过滤。某些蛋白在重要组织如中枢神经系统(CNS)有靶点。PEG化蛋白可以穿透血脑屏障。可是PEG分子很难在大脑中代谢或者在缀合的蛋白被降解后排泄出来。PEG分子在CNS的长期积累有可能对这些患者造成健康风险。将大分子缀合到设计用于细胞内作用的药物或药物活性物质可以阻碍他们到达它们靶点的能力，因为大分子通常不能轻易穿透细胞膜。因此，需要替代的偶联方法。我们解决该问题和其他问题的方法之一是将活性物质通过可水解或可切割的接头(引入基团)接到修饰部分，比缀合的活性物质活性更强的药物活性物质或部分可以从中释放。在某些情况下，期望在一个药物活性物质上通过可水解接头连接相同或不同的修饰部分。在一个药物活性物质上连接多个可水解修饰部分可以用来改善循环，延迟起效，和/或优化药物活性物质的亲水性。例如，药物-修饰部分缀合物的混合物的施用可以确保一些缀合物具有几乎即时的活性(例如只有一个或几个键水解或键是容易水解的)，而其它在多个水解键水解(或键相对更耐水解)的时间延迟基础上才显示活性。药物活性物质或者通过共价键直接连接修饰部分，或者间接通过适当的间隔基团或可水解的接头。间隔基团如β-丙氨酸，γ-氨基丁酸，或γ-谷氨酸可以插入药物活性物质及其缀合的修饰部分之间，从而恢复其部分或全部活性。在某些实施方案中，本专利技术的前药可以被构建如下：现在临床使用的大多数前药需要酶催化才能转化成药物的活性形式。设计在胃肠吸收后在血管中释放母体药物的那些前药尤其如此。已知酶水平在人群中差异很大，通常和人的健康状态相关。另外，酶的活化可能导致母体药物再生的下降。前药的酶激活的局限性可以是明显和显著的，在临床应用中已经观察人之间及个体内差异。因此，一种替代方法是开发能够通过非酶途径释放母体药物的前药，这种前药的活化不大可能被影响酶活性的人之间和个体内差异影响。一些适合前药设计的最常见的官能团包括羧酸、羟基、硫醇、胺、酰胺、磷酸基/膦酸酯和羰基。前药的方法在解决带有羧基或羟基的药物的问题时特别有效，主要是由于酯前药设计的广泛的可能性。胺前药设计更具挑战性。N-曼尼希碱、N-羟甲基衍生物和N-酰氧基烷基衍生物已被用作酰胺、亚胺和NH-酸性化合物的前药。磷酰胺、氨基甲酸酯、亚胺、肟、烯胺酮、N-曼尼希碱和酰胺已经被描述为胺的前药。然而，这些胺的前药具有一定的局限性。一些类型的前体药物的高化学反应性或不稳定性排除了液体或固体制剂。从前药角度看，氨基衍生物如酰胺或氨基甲酸酯和羧酸酯之间的主要区别是酯对水解有更较大的敏感性，以及酰胺和许多其它胺衍生物的通常的化学和酶稳定性。现在仍然缺乏适用于药设计的、具有合适释放动力学的胺屏蔽系统。酰胺键以其稳定性出名。酰胺键水解通常需要强酸(例如硫酸、盐酸)或强碱(例如氢氧化钠)和高温(例如100℃)。由于酰胺在体内的相对稳定性，通过胺的N-酰化而产生的酰胺前药只有非常有限程度的应用。利用分子内化学催化的优势，酰胺键可以水解和母体胺分子可以在较温和的条件下被释放。例如，2-羟甲基苯甲酰胺在水溶液中进行环化反应，生成苯酞和游离胺。然而，内酯化率在生理pH和温度下过于缓慢。例如，内酯化的pH-速率图在pH0-10范围是一个尖锐的“U”形曲线，表明在强酸性和强碱性条件下更快的水解速率，但在中性pH附近最慢。在酸性和碱性条件下的高反应性限制了这种反应的应用范围。本专利技术人已进行了广泛的努力，通过设计和修改化学结构，调节在生理条件下的反应速率。据发现，当它们在一个适当的骨架结构的特定位置，亲核基团可以与分子内酰胺反应以释放胺。反应速率可以通过选择这个骨架不同位置的空间、吸电子或者供电子取代基来进一步调节。这种方法对含氮药物有效，特别是包含胺、酰胺、氨基甲酸酯、脲、酰亚胺、或磺酰胺子结构的药物。同样的方法也适用于带羟基的药物。本专利技术公开内容中用于含氮药物的所有方法和引入基团都可以用于含羟基药物。分子内反应释放有活性的含氮药物不需要酶促发。所公开的引入基团可以通过化学反应与药物的活性部位的氨基或羟基缀合形成酰胺或酯。前药在生理条件下(例如，37℃，pH值7.0-7.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.前药或其药学可接受的盐，包含通过在生理条件下易水解的共价键连接到引入基团的含氮或羟基的药物或药物活性成分，其中引入基团如下式：/n

【技术特征摘要】
20131206 US 61/913,1661.前药或其药学可接受的盐，包含通过在生理条件下易水解的共价键连接到引入基团的含氮或羟基的药物或药物活性成分，其中引入基团如下式：



其中
X为OH、SH或-HN-R0；优选地为OH或-HN-R0；
Y为：
(1)N-RO；
(2)C(RpRq)；
(3)O或S，条件是X不是OH或SH；或
(4)C(RpRq)，当X是HN-R0，其中R0和Rp连同与其相连的原子可以组成4、5或6元杂环；
R0、RO、Rp、Rq独立地选自氢、低级烷基、低级烷氧基、低级酰基、低级酰氧基、烷氧基羰基、芳基、苄基、卤素、卤代甲酰基、卤代低级烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氯甲基、氰酰、乙酸基、低级烷硫基、羟基、氨基、亚胺、氨基低级烷基、羟基低级烷基、羧胺、硝基、腈(-CN)、异腈(-NC)、吡啶基、叠氮基、低级烷基氨基、二低级烷氨基、乙氧羰基、羧基、醚、酯、低级烷基氨基甲酰、二低级烷基氨基甲酰、硫烷基、磺酸、磺酰胺、磺胺、磺酰、亚砜、硫化物、二硫化物、巯基；
优选地，所述R0、RO、Rp、Rq独立地选自氢原子、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C1-C10烷基)OH、(C1-C10烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C10烷基)COOH、(C1-C10烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2+)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R16、(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)和(C1-C12烷基)(W1)(C1-C12烷基)、其中W1是选自N、S和O的杂原子；R16选自H、OH、卤素、C1-C7烷基、C2-C7烯基、CF3、OCF3、NO2、CN、NC、O(C1-C7烷基)、CO2H、CO2(C1-C7烷基)、NH(C1-C10烷基)、O(C1-C10烷基)、芳基和杂芳基；
任选地，独立选自R0、RO、Rp、Rq的两个R基团连接同一个原子，或连接被一个键分隔开的两个原子的两个R基团和与其连接的原子一起组成C3-C8环烷基、环烯基或环炔基环，或者饱和或不饱和杂环，任选地被至少一个基团取代；或者两个R基团和与其连接的原子一起组成芳香环，任选地被至少一个基团取代；
A和B共同组成C3-C10环烷基环(环烷基、环烯基和环炔基)，任选地被至少一个基团取代；或者饱和或不饱和单环、多环或稠环，任选地被至少一个基团取代；或饱和或不饱和单杂环或多杂环或稠杂环，任选地被至少一个基团取代；
或者A和B共同组成芳香环，任选地被至少一个基团取代；或者A和B及其相连接的原子共同组成多芳环，任选地被至少一个基团取代；
任选地，所述引入基团缀合至下式的修饰部分：-L-M；
其中L是共价键或任选的接头，选自PEG、长链脂肪酸、天然或非天然氨基酸、短肽、-(CH2)n-、-O-、-S-，-C(O)-、-NH-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NH-、SO2CH2CH2-、-HNSO2-、-C(O)O-、马来酰亚胺，或上述两种或多种的组合；n是范围从1到30的整数；
M是修饰部分，选自亲水性部分、亲脂性部分、两亲性部分、成盐部分、载体蛋白、靶向剂、诊断标记，或上述两个或多个的组合；
所述引入基团和所述含氮或羟基的药物或药物活性成分形成酰胺或酯前药；
所述至少一个基团选自烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、芳基、苄基、卤素、卤代甲酰基、卤代低级烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氯甲基、氰酰、异氰酸酯、异硫氰酸酯、硫氰酸酯、低级烷硫基、氨基、亚氨基、氨基低级烷基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、羟基、羟基烷基、硝基、腈、异腈、吡啶基、叠氮基、羧基、羧酰氨基、乙氧羰基、硫烷基、碳酸酯、氨基甲酸酯基、低级烷基氨基甲酰基、二低级烷基氨基甲酰基、磺酸基、磺酰胺、磺胺、磺酸酯、磺酰、亚砜基、硫化物、二硫化物和巯基。


2.如权利要求1所述的前药或其药学可接受的盐，其中所述引入基团为如下式的结构：



所述a和b独立选自：氢原子、有1-20个碳原子的直链和支链烷基，有6-15个碳原子的芳基，有3、4、5、6、7、8、9或10元环的环烷基，有2-20个碳原子的烯基，有4、5、6、7、8、9或10元环的环烯基，有2-20个碳原子的炔基，有5、6、7、8、9或10元环的环炔基，单环和多环，芳烷基，芳烯基，芳炔基，烷芳基，烯芳基，炔芳基，低级酰氧烷基，羧烷基，醚，硫醚，取代氨基，饱和和不饱和单杂环，多杂环和稠杂环，其中每个杂环包含一个或多个杂环原子N、S或O，而且每个环是3元环到8元环；所述烷基、芳基、环烷基、环烯基、环炔基、单环和多环、芳烷基、芳烯基、芳炔基、烷芳基、烯芳基、炔芳基、低酰氧烷基、羧烷基、饱和和不饱和单杂环、多杂环、稠杂环任选地被所述至少一个基团取代；
优选地，所述a和b独立选自-NR’、-SR”和OR’”；所述R’、R”和R’”独立选自氢原子(H)、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C1-C10烷基)OH、(C1-C10烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C10烷基)COOH、(C1-C10烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2+)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R16、(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)和C1-C12烷基(W1)C1-C12烷基,其中W1是选自N、S和O的杂原子；R16选自H、OH、卤素、(C1-C7烷基)、(C2-C7烯基)、CF3、OCF3、NO2、CN、NC、O(C1-C7烷基)、CO2H、CO2(C1-C7烷基)、NHC1-C10烷基、O(C1-C10烷基)、芳基和杂芳基；
更优选地，所述a和b独立选自氢原子、低级烷基、低级烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧羰基、芳基、苯基、苄基、卤素、卤代甲酰基、卤代低级烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氯甲基、氰酰、异氰、异氰酸酯、异氰酸盐、异硫氰酸酯、硫氰酸酯、硫氰酸盐、低级烷硫基、氨基、季铵基、亚氨基、酰亚胺、氨基低级烷基、低级烷氨基、低级双烷氨基、羟基、羟烷基、硝基、硝酸酯、硝酸盐、亚硝酸酯、亚硝酸盐、腈、异腈、亚硝基、吡啶基、叠氮、偶氮、羧基、甲酰胺基、乙酸基、硫烷基、碳酸酯、碳酸盐、氨基甲酸酯、低级烷氨基甲酰、双低级烷氨基甲酰、磺酸基、磺酰胺、磺胺、磺酸酯、磺酸盐、磺酰、亚砜、硫化物、二硫化物、巯基、亚磺酸；
任选地，所述a和b及其相连接的原子共同形成C3-C10环烷基环(环烷基、环烯基和环炔基)，任选地被至少一个基团取代；或者饱和或不饱和单环、多环或稠环，任选地被至少一个基团取代；或饱和或不饱和单杂环、多杂环或稠杂环，任选地被至少一个基团取代；或者a和b及其相连接的原子共同形成芳香环，任选地被所述至少一个基团取代；或者a和b及其相连接的原子共同组成多芳环，任选地被所述至少一个基团取代；
m和n各自独立地为0、1、2、3、4、5或6。


3.如权利要求2所述的前药或其药学可接受的盐，其中所述引入基团为下式的结构：



其中R5和R6各自独立选自氢原子、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、芳基、苄基、卤素、卤代甲酰基、卤代低级烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氯甲基、氰酰、异氰酸酯、异硫氰酸酯、硫氰酸酯、低级烷硫基、氨基、亚氨基、氨基低级烷基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、羟基、羟基烷基、硝基、腈、异腈、吡啶基、叠氮基、羧基、羧酰氨基、乙氧羰基、硫烷基、碳酸酯、氨基甲酸酯基、低级烷基氨基甲酰基、二低级烷基氨基甲酰基、磺酸基、磺酰胺、磺胺、磺酸酯、磺酰、亚砜基、硫化物、二硫化物和巯基。


4.如权利要求3所述的前药或其药学可接受的盐，其中所述引入基团为下式的结构：



其中所述Rp和Rq如权利要求1所定义。


5.如权利要求1所述的前药或其药学可接受的盐，其中X、Y和C(O)构成天然或非天然氨基酸或羟基酸，例如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、谷氨酰胺、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸、酪氨酸、氨基异丁酸、肌氨酸、乙醇酸和苯乳酸。


6.如权利要求4所述的前药或其药学可接受的盐，其中所述引入基团为下式的结构：



其中R5、R6、R7和R8各自独立选自氢原子、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、芳基、苄基、卤素、卤代甲酰基、卤代低级烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氯甲基、氰酰、异氰酸酯、异硫氰酸酯、硫氰酸酯、低级烷硫基、氨基、亚氨基、氨基低级烷基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、羟基、羟基烷基、硝基、腈、异腈、吡啶基、叠氮基、羧基、羧酰氨基、乙氧羰基、硫烷基、碳酸酯、氨基甲酸酯基、低级烷基氨基甲酰基、二低级烷基氨基甲酰基、磺酸基、磺酰胺、磺胺、磺酸酯、磺酰、亚砜基、硫化物、二硫化物和巯基；
或者，R5、R6、R7和R8独立选自氢原子、低级烷基、低级烷氧基、酰基、羟基、氨基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、腈基、硝基、羧酸、-SO2-OH、-SO2-NRm1Rm2、-SO2-Rm3、-O-Rm4、-S-Rm5、-N-Rm6Rm7、-C(O)Rm8、-C(O)ORm9、-OC(O)Rm10、-NHC(O)Rm11、-C(O)NRm12Rm13、-NHC(O)NRm14Rm15，其中Rm1、Rm2、Rm3、Rm4、Rm5、Rm6、Rm7、Rm8、Rm9、Rm10、Rm11、Rm12、Rm13、Rm14和Rm15独立选自氢原子、(C1-C18)烷基、芳基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)SH、(C1-C18烷基)COOH、(C1-C18烷基)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C10烷基)(C2-C5杂环)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)和(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)；
任选地，独立选自R5、R6、R7和R8的两个R基团连接同一个原子，或连接被一个键分隔开的两个原子的两个R基团和与其连接的原子一起组成C3-C8环烷基、环烯基或环炔基环，或者饱和或不饱和杂环，任选地被至少一个基团取代；或者两个R基团和与其连接的原子一起组成芳香环，任选地被至少一个基团取代；
其中所述Rp和Rq如权利要求1所定义。


7.如权利要求1所述的前药或其药学可接受的盐，其中所述引入基团为下式的结构：





8.如权利要求1中所述的前药或其药学可接受的盐，其中引入基团为下式：



其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5独立选自CR12、N、NR13、O和S；
X是OH、SH或HN-R0；
Y选自：
(1)N-RO；
(2)C(RpRq)；
(3)O或S，条件是X不是OH或SH；
(4)C(RpRq)，当X是HN-R0，其中R0和Rp连同与其相连的原子可以组成4、5或6元杂环；或
(5)C(O)；
Y1选自
(1)C(R3R4)；
(2)C(O)或C(S)，条件是Y不是C(O)、C(S)、SO或SO2；
(3)O、S、SO或SO2，条件是Y不是O或S；
(4)N-Rn；和
(5)键；
J1是C(R10R11)或共价键；
R0、RO、Rp、Rq如权利要求1中所定义；
Rn、R3、R4、R10、R11、R12、R13各自独立地选自氢、低级烷基、低级烷氧基、低级酰基、低级酰氧基、烷氧基羰基、芳基、苄基、卤素、卤代甲酰基、卤代低级烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氯甲基、氰酰、乙酸基、低级烷硫基、羟基、氨基、亚胺、氨基低级烷基、羟基低级烷基、羧胺、硝基、腈、异腈、吡啶基、叠氮基、低级烷基氨基、二低级烷氨基、乙氧羰基、羧基、醚、酯、低级烷基氨基甲酰、二低级烷基氨基甲酰、硫烷基、磺酸、磺酰胺、磺胺、磺酰、亚砜、硫化物、二硫化物、巯基；优选地，各自独立地选自氢原子、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C1-C10烷基)OH、(C1-C10烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C10烷基)COOH、(C1-C10烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2+)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R16、(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)和(C1-C12烷基)(W1)(C1-C12烷基)、其中W1是选自N、S和O的杂原子；R16选自H、OH、卤素、C1-C7烷基、C2-C7烯基、CF3、OCF3、NO2、CN、NC、O(C1-C7烷基)、CO2H、CO2(C1-C7烷基)、NH(C1-C10烷基)、O(C1-C10烷基)、芳基和杂芳基；
或者，独立选自Rn、R3、R4、R10、R11的两个R基团连接同一个原子，或连接被一个键分隔开的两个原子的两个R基团和与其连接的原子一起组成C3-C8环烷基、环烯基或环炔基环，或者饱和或不饱和杂环，任选地被至少一个基团取代；或者两个R基团和与其连接的原子一起组成芳香环，任选地被至少一个基团取代。


9.如权利要求8中所述前药或其药学可接受的盐，其中由Z1-Z5组成的环选自






其中
R5、R6和R7选自氢原子、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、芳基、苯基、苄基、卤素、卤代甲酰基、卤代低级烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氯甲基、氰酰、异氰、异氰酸酯、异硫氰酸酯、硫氰酸酯、低级烷硫基、氨基、亚氨基、氨基低级烷基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、羟基、羟基烷基、硝基、腈、异腈、吡啶基、叠氮基、羧基、羧酰氨基、乙氧羰基、硫烷基、碳酸酯、氨基甲酸酯基、低级烷基氨基甲酰基、二低级烷基氨基甲酰基、磺酸基、磺酰胺、磺胺、磺酸酯、磺酰、亚砜基、硫化物、二硫化物和巯基；
或者，R5、R6和R7独立选自氢原子、低级烷基、低级烷氧基、酰基、羟基、氨基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、腈基、硝基、羧酸、-SO2-OH、-SO2-NRm1Rm2、-SO2-Rm3、-O-Rm4、-S-Rm5、-N-Rm6Rm7、-C(O)Rm8、-C(O)ORm9、-OC(O)Rm10、-NHC(O)Rm11、-C(O)NRm12Rm13、-NHC(O)NRm14Rm15，其中Rm1、Rm2、Rm3、Rm4、Rm5、Rm6、Rm7、Rm8、Rm9、Rm10、Rm11、Rm12、Rm13、Rm14和Rm15独立选自氢原子、(C1-C18)烷基、芳基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)SH、(C1-C18烷基)COOH、(C1-C18烷基)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C10烷基)(C2-C5杂环)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)和(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)；
或者，独立选自R5、R6和R7的两个R基团连接同一个原子，或连接被一个键分隔开的两个原子的两个R基团和与其连接的原子一起组成C3-C8环烷基、环烯基或环炔基环，或者饱和或不饱和杂环，任选地被至少一个基团取代；或者两个R基团和与其连接的原子一起组成芳香环，任选地被至少一个基团取代。


10.如权利要求8中所述前药或其药学可接受的盐，引入基团选自式






其中R5、R6和R7各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、芳基、苯基、苄基、卤素、卤代甲酰基、卤代低级烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氯甲基、氰酰、异氰、异氰酸酯、异硫氰酸酯、硫氰酸酯、低级烷硫基、氨基、亚氨基、氨基低级烷基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、羟基、羟基烷基、硝基、腈、异腈、吡啶基、叠氮基、羧基、羧酰氨基、乙氧羰基、硫烷基、碳酸酯、氨基甲酸酯基、低级烷基氨基甲酰基、二低级烷基氨基甲酰基、磺酸基、磺酰胺、磺胺、磺酸酯、磺酰、亚砜基、硫化物、二硫化物和巯基；m16和m17各自是1-10的整数；
或者，R5、R6和R7独立选自氢原子、低级烷基、低级烷氧基、酰基、羟基、氨基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、腈基、硝基、羧...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩捷，
申请(专利权)人：韩捷，
类型：发明
国别省市：北京;11