一种吲哚啉衍生物在制备治疗脓毒症药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种吲哚啉衍生物在制备治疗脓毒症药物中的应用，所述吲哚啉衍生物的结构如下所示：

【技术实现步骤摘要】
一种吲哚啉衍生物在制备治疗脓毒症药物中的应用
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一种吲哚啉衍生物在制备治疗脓毒症药物中的应用。
技术介绍
脓毒症(sepsis，又称为败血症)是感染诱发的以多脏器衰竭为特征的危急重症，具有起病急和病情重的特点，死亡率高达40％。其常见的临床症状包括发烧、呼吸频率和心跳加速，以及意识不清，严重的脓毒症会导致供应组织的血流不足甚至引起器官衰竭以及感染性休克，严重威胁患者的生命安全。目前，早期液体复苏、早期使用抗生素及器官功能支持等治疗在一定程度上降低了脓毒症的死亡率，但脓毒症仍然是重症病监护室(ICU)患者死亡的首要原因。脓毒症的发病机制十分复杂，近年来，在一些研究中揭示了新的脓毒症发病机制：半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白水解酶-11(cysteinylaspartatespecificproteinase-11，Caspase-11)介导的炎性小体活化诱导细胞焦亡(Pyroptosis)在脓毒症中扮演重要的角色[1-7]。这些研究发现Caspase-11是细菌内毒素(Lipopolysaccharides，LPS)的细胞内受体[1-4]，LPS进入细胞浆后，能直接结合Caspase-11并使之活化；活化的Caspase-11将其下游GasderminD(GSDMD)蛋白剪切成具有破膜功能的肽段，后者在细胞膜上聚集，形成细胞膜孔道，进而引起细胞肿胀、裂解；该过程伴有大量促炎细胞因子如白介素-1α(IL-1α)和白介素-1β(IL-1β)等的释放[5-7]。敲除IL-1α或IL-1β基因对内毒素血症模型小鼠的生存率无影响；但敲除Caspase-11或GSDMD基因能显著提高小鼠在脓毒症和内毒素血症中的生存率[1-7]。上述研究表明：Caspase-11介导的细胞焦亡在脓毒症和内毒素血症的致死环节上发挥极其重要作用。相关机制研究发现：Caspase-11主要表达于单核巨噬细胞和血管内皮细胞。脓毒症中单核巨噬细胞Caspase-11活化诱导细胞焦亡后产生大量的花生四烯酸，导致全身血管通透性增加和大量血管内液外渗[1-7]；血管内皮细胞Caspase-11活化诱导的细胞焦亡导致微循环障碍[8]；最终造成机体低容量性休克、多脏器功能衰竭甚至死亡。外膜囊泡(Outermembranevesicle，OMV)是由多种细菌释放出来的膜包裹的实体，富含微生物成分、毒素和毒性因子。OMV可以将脂多糖(LPS)注入宿主细胞胞浆，激活caspase-11介导脓毒症的发生发展[9]。吲哚啉最主要用途是医药和农药合成的中间体，以三乙基苄基氯化铵为催化剂与芳醛反应可合成一系列(E)-3-亚苄基-2，3-二氢吲哚-2-酮衍生物，还可以合成溴芬酸钠，是非甾体消炎药，具有强力镇痛作用。吲哚啉类染料用作准固态染料敏化太阳能电池的敏剂，具有良好的光电转化性能。目前治疗脓毒症的药物主要以糖皮质激素等非特异性治疗以防治器官功能衰竭和休克等对症治疗为主。虽然控制感染的治疗方法能缓解脓毒症症状，延长患者生命，但治标不治本。因此，开发新的脓毒症治疗的药物以应用于临床治疗具有重要的意义。目前也没有关于吲哚啉衍生物应用于脓毒症治疗的报道。参考文献：1.KayagakiN,WarmingS,LamkanfiM,VandeWalleL,LouieS,DongJ,NewtonK,QuY,LiuJ,HeldensS,ZhangJ,LeeWP,Roose-GirmaM,DixitVM.Non-canonicalinflammasomeactivationtargetscaspase-11.Nature.2011,479(7371):117-121.2.HagarJA,PowellDA,AachouiY,ErnstRK,MiaoEA.CytoplasmicLPSactivatescaspase-11:implicationsinTLR4-independentendotoxicshock.Science.2013,341(6151):1250-1253.3.KayagakiN,WongMT,StoweIB,RamaniSR,GonzalezLC,Akashi-TakamuraS,MiyakeK,ZhangJ,LeeWP,MuszynskiA,ForsbergLS,CarlsonRW,DixitVM.NoncanonicalinflammasomeactivationbyintracellularLPSindependentofTLR4.Science.2013,341(6151):1246-1249.4.ShiJ,ZhaoY,WangY,GaoW,DingJ,LiP,HuL,ShaoF.InflammatorycaspasesareinnateimmunereceptorsforintracellularLPS.Nature.2014,514(7521):187-192.5.KayagakiN,StoweIB,LeeBL,O'RourkeK,AndersonK,WarmingS,CuellarT,HaleyB,Roose-GirmaM,PhungQT,LiuPS,LillJR,LiH,WuJ,KummerfeldS,ZhangJ,LeeWP,SnipasSJ,SalvesenGS,MorrisLX,FitzgeraldL,ZhangY,BertramEM,GoodnowCC,DixitVM.Caspase-11cleavesgasderminDfornon-canonicalinflammasomesignalling.Nature.2015,526(7575):666-671.6.ShiJ,ZhaoY,WangK,ShiX,WangY,HuangH,ZhuangY,CaiT,WangF,ShaoF.CleavageofGSDMDbyinflammatorycaspasesdeterminespyroptoticcelldeath.Nature.2015,526(7575):660-665.7.LiuX,ZhangZ,RuanJ,PanY,MagupalliVG,WuH,LiebermanJ.Inflammasome-activatedgasderminDcausespyroptosisbyformingmembranepores.Nature.2016Jul7；535(7610):153-8.8.ChengKT,XiongS,YeZ,HongZ,DiA,TsangKM,GaoX,AnS,MittalM,VogelSM,MiaoEA,RehmanJ,MalikAB.Caspase-11-mediatedendothelialpyroptosisunderliesendotoxemia-inducedlunginjury.JClinInvest.2017Nov1；127(11):4124-4135.9.Jan,A.T.OuterMembraneVesicles(OMVs)ofGr本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种吲哚啉衍生物在制备治疗脓毒症药物中的应用，其特征在于，所述吲哚啉衍生物的结构如下所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种吲哚啉衍生物在制备治疗脓毒症药物中的应用，其特征在于，所述吲哚啉衍生物的结构如下所示：





2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗脓毒症药物为能够抑制感染脓毒症动物体内细胞焦亡的药物。


3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗脓毒症药物为能够抑制感染脓毒症动物体内促炎细胞因子分泌的药物。


4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述促炎细胞因子包括IL-1α和IL-1β。


5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗脓毒症药物为能够抑制感染脓毒症动物体内LPS入胞的药物。


6.根据权利要求5所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕奔，唐怡庭，
申请(专利权)人：吕奔，
类型：发明
国别省市：湖南;43