治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂制造技术

本发明专利技术的目的在于得到下述的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂：在将包含靛蓝的胶囊进行口服给药时，与现有产品相比，对溃疡性大肠炎更有效地发挥作用，并且肝毒性这样的副作用少。本发明专利技术涉及在大肠中局部崩解的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂，其是含有药剂的内容物、包覆该内容物的保护层和形成于保护层外侧的皮膜以同心圆状存在的胶囊剂，该内容物是将作为治疗溃疡性大肠炎的药剂的靛蓝分散或溶解而得的内容物，皮膜呈大肠崩解性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂
本专利技术涉及治疗溃疡性大肠炎(结肠炎)的胶囊剂，详细而言，涉及下述的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂，所述胶囊剂经口服给药时在胃或小肠中不易崩解、而在大肠中崩解以使治疗溃疡性大肠炎的药剂即靛蓝直接到达大肠而发挥作用。
技术介绍
青黛是由含有靛蓝的植物提取而得的生药，主要用作蓝染的染料。在中国，自古以来就对溃疡性大肠炎使用含青黛的中药，但并未进行充分的科学验证。在Gastroenterology：Inpress“EfficacyofIndigonaturalisinaMulticenterRandomizedControlledTrialofPatientswithUlcerativeColitis(青黛在溃疡性大肠炎患者的多中心随机对照试验中的功效)”,MakotoNaganuma等,2017年11月22日在线公开(非专利文献1)中，为了科学地证实青黛对溃疡性大肠炎的有效性，以86名溃疡性大肠炎患者为对象，将1日量为0.5g、1.0g、2.0g的3组青黛口服给药和安慰剂进行比较，实施双盲剂量反应比较验证试验。其结果，通过青黛的口服给药，相对于安慰剂组，在所有的给药量和评价指标中均显示出显著的改善。在该实验中显示出：对于顽固性且患者的生活质量(QOL)非常差的溃疡性大肠炎，可期待青黛的优异的治疗效果。然而，从厚生劳动省得到通知：“已判明在摄取了青黛的溃疡性大肠炎患者中存在多名表现出肺动脉高压的病例”(药生监麻1227第9号、平成28年12月27日(2016年12月27日)(非专利文献2))。肺动脉高压是严重的不良现象。因此，要求不是青黛本身的给药、而是抑制无杂质的纯粹的药效成分的剂量并递送至大肠的制剂。在日本专利2987576号(专利文献1)中公开了：用于治疗作为消化性溃疡的胃溃疡和十二指肠溃疡的药剂组合物，所述药剂组合物由非洲木蓝(Indigoferaarrecta)的提取物构成。在专利文献1的实施例中，将非洲木蓝的提取物封入胶囊内对小鼠进行给药，显示出对消化性溃疡有效。然而，该文献中使用的是非洲木蓝的提取物，并不是靛蓝本身，另外，该技术中使用的胶囊是对人进行口服给药中所使用的普通胶囊。另一方面，作为青黛的主要药效成分的靛蓝是吲哚化合物，近年来，吲哚化合物作为促进粘膜愈合的物质而受到关注。在日本专利5383977号(专利文献2)中公开了：用于治疗和/或预防克罗恩病或溃疡性大肠炎的药物组合物，所述药物组合物包含靛蓝或异靛蓝等靛蓝类化合物(特别是甲异靛(meisoindigo))。另外，还记载了这些药物组合物采取胶囊的形式(参照专利文献2、权利要求1和[0045]段落～[0048]段落)。然而，在专利文献2中仅记载为胶囊，而对胶囊的形式没有任何记载，另外，在实施例中也未记载“封入胶囊内进行给药”。而且，专利文献2的实施例中使用的是甲异靛的颗粒。专利文献3中记载了大肠崩解性胶囊。然而，专利文献3所记载的胶囊的内容物主要是乳酸菌或水溶性的蛋白性分子，记载了为防止由pH或分解酶引起的品质劣化的目的而使用。另一方面，本专利技术的治疗溃疡性大肠炎的胶囊以药剂仅在作为治疗对象的大肠中发挥作用为课题。然而，在本专利技术中，内容物是在水或油中难溶性非常高的分子即靛蓝。实际上，将靛蓝给予至生物体，在胃或小肠中不崩解而进行保持，仅在大肠中崩解以发挥作用，仅在大肠中可见到效果，这不是仅由专利文献3的记载即可预测的。因此，本专利技术的完成并不是本领域技术人员根据专利文献3的记载而容易地进行的。在J.Gastroenterol.第51卷,853-861(2016)(非专利文献3)中记载了：包含靛蓝的吲哚化合物是溃疡性大肠炎的候选治疗药，其效果由作为参与粘膜愈合的机制之一的芳香烃受体(AhR)介导。而且，在J.Gastroenterology第52卷,904-919(2017)(非专利文献4)中记载了：对大肠炎小鼠模型给予青黛(IndigoNaturaris，IN)粉末或靛蓝粉末而具有治疗效果；IN或靛蓝的作用是经由与局部粘膜中的芳香烃受体(AhR)结合而发生的(非专利文献4,第914页,右栏,第30～32行)。另一方面，芳香烃受体(AhR)也存在于小肠中，根据这些文献的记载可预测：若IN或靛蓝、异靛蓝等吲哚化合物与小肠接触，则在小肠中经由芳香烃受体(AhR)而被吸收，有可能产生如非专利文献2所记载的副作用。因此，在开发了含有靛蓝等吲哚化合物的制剂的情况下，如上述文献所记载，通过与小肠接触，在小肠中的吸收增加，有可能成为肺动脉高压发病的诱因。因此，要求在将含有靛蓝的制剂进行口服给药时在胃或小肠中不崩解且靛蓝化合物不与小肠接触、递送至大肠后才崩解而发挥效果的仅递送至大肠的制剂。现有技术文献专利文献专利文献1：日本专利2987576号；专利文献2：日本专利5383977号；专利文献3：日本专利5102401号；非专利文献非专利文献1：Gastroenterology：Inpress“EfficacyofIndigonaturalisinaMulticenterRandomizedControlledTrialofPatientswithUlcerativeColitis”,MakotoNaganuma等,2017年11月22日在线公开；非专利文献2：药生监麻1227第9号,平成28年12月27日；非专利文献3：J.Gastroenterol.第51卷,853-861(2016)；非专利文献4：J.Gastroenterology第52卷,904-919(2017)。
技术实现思路
专利技术所要解决的课题本专利技术的目的在于：利用胶囊技术得到下述的胶囊剂：在将包含靛蓝的胶囊对肠炎患者等进行口服给药时，与现有产品相比，可实现副作用少和对于溃疡性大肠炎更有效地发挥作用。用于解决课题的手段为了达到上述目的，本专利技术人反复进行了深入研究，结果发现了：若通过胶囊(在胃或小肠中不易崩解、而在大肠中崩解的胶囊)的形式将靛蓝对肠炎模型动物进行口服给药，则不会产生肝毒性(通过小肠中的接触/吸收而引起的副作用之一)，且更有效地对溃疡性大肠炎发挥作用，从而完成了本专利技术。即，本专利技术提供：在大肠中局部崩解的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂，其特征在于：其是含有药剂的内容物、包覆该内容物的保护层和形成于保护层外侧的皮膜以同心圆状存在的胶囊剂，该内容物是将作为治疗溃疡性大肠炎的药剂的靛蓝分散或溶解而得的内容物，该保护层含有油性物质，该皮膜是使壳聚糖粉末分散于天然水溶性高分子的皮膜基材中而得的皮膜，该天然水溶性高分子是第1天然水溶性高分子和第2天然水溶性高分子的混合物，该第1天然水溶性高分子为选自明胶、角叉菜胶(carrageenan)、淀粉、琼脂、普鲁兰多糖(pullulan)、改性淀粉、海藻酸和甘露聚糖的1种或2种以上的混合物，该第2天然水溶性高分子为选自果胶、结冷胶(gellangum)和凝胶多糖(c本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.在大肠中局部崩解的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂，其特征在于：其是含有药剂的内容物、包覆该内容物的保护层和形成于保护层外侧的皮膜以同心圆状存在的胶囊剂，/n该内容物是将作为治疗溃疡性大肠炎的药剂的靛蓝分散或溶解而得的内容物，/n该保护层含有油性物质，/n该皮膜是使壳聚糖粉末分散于天然水溶性高分子的皮膜基材中而得的皮膜，/n该天然水溶性高分子是第1天然水溶性高分子和第2天然水溶性高分子的混合物，该第1天然水溶性高分子为选自明胶、角叉菜胶、淀粉、琼脂、普鲁兰多糖、改性淀粉、海藻酸和甘露聚糖的1种或2种以上的混合物，该第2天然水溶性高分子为选自果胶、结冷胶和凝胶多糖的1种或2种以上的混合物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180118 JP 2018-0066591.在大肠中局部崩解的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂，其特征在于：其是含有药剂的内容物、包覆该内容物的保护层和形成于保护层外侧的皮膜以同心圆状存在的胶囊剂，
该内容物是将作为治疗溃疡性大肠炎的药剂的靛蓝分散或溶解而得的内容物，
该保护层含有油性物质，
该皮膜是使壳聚糖粉末分散于天然水溶性高分子的皮膜基材中而得的皮膜，
该天然水溶性高分子是第1天然水溶性高分子和第2天然水溶性高分子的混合物，该第1天然水溶性高分子为选自明胶、角叉菜胶、淀粉、琼脂、普鲁兰多糖、改性淀粉、海藻酸和甘露聚糖的1种或2种以上的混合物，该第2天然水溶性高分子为选自果胶、结冷胶和凝胶多糖的1种或2种以上的混合物。


2.权利要求1所述的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂，其中，皮膜进一步包含增塑剂。


3.权利要求1或2所述的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂，其中，上述壳聚糖粉末源自动物或源自植物，以干燥后的皮膜总重量为基准，上述壳聚糖粉末的掺混量为1～27质量%，并且上述第2天然水溶性高分子的掺混量为1～24质量%。


4.权利要求1～3中任一项所述的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂，其中，上述天然水溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：金井隆典，西村秀雄，小山智之，足立卓彦，早川博之，
申请(专利权)人：学校法人庆应义塾，公益财团法人神户医疗产业都市推进机构，森下仁丹株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP