用于治疗眼部疾病的用于递送水飞蓟宾和其他活性成分的纳米结构化制剂制造技术

本申请涉及用于治疗眼部疾病的用于递送水飞蓟宾和其他活性成分的纳米结构化制剂。描述了包含被掺入到SLN和NLC型脂质纳米颗粒体系、以及基于杯芳烃(calixarene)(可能地粘膜粘附剂)掺入的或者掺入到呈基于两亲性菊粉共聚物的胶束和纳米颗粒体系中的水飞蓟宾(silibinin)或其他活性成分的制剂，所述制剂用于治疗神经变性眼部疾病。还描述了杯芳烃化合物的多功能性，其能够装载和释放待被在眼部疾病的治疗中使用的、特征在于低水溶性、易于化学降解和酶降解、低生物利用度的活性成分，无论其是否是天然来源。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗眼部疾病的用于递送水飞蓟宾和其他活性成分的纳米结构化制剂本申请是申请日为2015年10月09日，申请号为201580063444.2，专利技术名称为“用于治疗眼部疾病的用于递送水飞蓟宾和其他活性成分的纳米结构化制剂”的申请的分案申请。专利
本专利技术涉及用于治疗眼部疾病的产品的领域以及包含其的制剂。现有技术不受控的新血管发生涉及各种疾病的病因，诸如：实体瘤、类风湿性关节炎、牛皮癣以及，在眼部水平上，角膜新血管形成、年龄相关性黄斑变性(ARMD或AMD)、黄斑水肿、早产儿视网膜病变(ROP)、脉络膜新血管形成(CNV)、糖尿病性视网膜病变(DR)和新血管性青光眼。与许多其他与衰老有关的慢性疾病一样，AMD具有多因素来源，并且其发作是由遗传和生活方式相关的因素的不利组合引起的。在CNV的治疗中进行的抗-VEGF研究(最初开发用于癌症治疗)导致在CNV的治疗中使用哌加他尼(pegaptanib)(Pfizer)和兰尼单抗(Genentech)。贝伐单抗(Genentech)目前也在AMD的治疗中“标签外(offlabel)”使用。还应该考虑，AMD的治疗不仅限于脉络膜新血管形成的治疗(抗VEGF的玻璃体内注射和光动力学治疗)，还包括使用多种具有抗氧化、抗炎和神经保护作用的物质，所述物质能够在导致充分发展的疾病的过程的不同水平上起作用并起到预防疾病发作、减缓其进展成晚期形式、减少组织损伤并增强抗VEGF药物的作用。糖尿病性视网膜病变(DR)是1型和2型糖尿病最严重和频繁的微血管并发症之一，由于黄斑水肿的发作和继发性视网膜玻璃体新血管形成，其常常导致失明而显著影响患者的生活质量。目前可获得的用于DR的治疗的目的是对比视网膜疾病的血管发生和炎症过程，并且结果是在一些情况下，它们减缓了疾病的进展。青光眼是引起视神经组织逐渐丧失，使其端部(head)暴露导致视力丧失的视神经病变。葡萄膜炎是由虹膜、睫状体和脉络膜组成的眼中膜(tunicamedia)(血管)的部分或全部的炎症。目前可获得的治疗后葡萄膜炎(posterioruveitis)的治疗工具是玻璃体内注射或植入物(TaylorS.R.等人,Newdevelopmentsincorticosteroidtherapyforuveitis,Ophthalmologica.2010；224Suppl1：46-53)，并非没有以视觉器官为代价的非常重要的次要效果(眼内炎、视网膜水肿等)。在过去二十年中，玻璃体内注射已经被认为是非常有价值的，因为与其他施用途径相比，玻璃体内注射通常允许在视网膜和玻璃体中达到更高的浓度。然而，玻璃体内途径与患者的严重风险，诸如视网膜脱离、眼内炎和玻璃体内出血相关。此外，此施用途径需要重复注射药物以确保治疗效果，这通常不被患者良好耐受。因此，目前可获得的治疗并不令人满意，因为现有的益处/副作用之比不成比例。为了此原因，已经开发了可植入玻璃体的非生物可降解的控制释放体系但即使这些也具有与玻璃体内注射相关的相同风险，以及对植入的外科手术的需求和排斥的可能性。使用眼周施用途径(眼球周围(peribulb)、巩膜后部(posteriorjuxtascleral)、眼球后结膜下膜(retrobulbarsubtenon)和结膜下)取得了风险和收益之间的妥协，尽管比玻璃体内效率低，但更加安全。这些施用途径利用了传统的可注射制剂的使用，并且允许活性成分通过扩散穿过巩膜纤维组织——其形成了不太耐受药物的屏障——达到靶部位(玻璃体和视网膜)。在任何情况下，被注射的药物通过前部(房水的流出)或后部(视网膜和全身循环)途径清除，要求与不良的患者依从性(疼痛、白内障、视网膜脱离、眼内炎和玻璃体出血)相关的多次施用。因此，目前对眼的后部区段疾病的治疗仅有与不期望的作用相关的药物递送系统。还已知，当今的纳米颗粒类型的先进药物递送系统是药物递送的最前沿。脂质性质的纳米颗粒体系诸如固体脂质纳米颗粒(SLN)和纳米结构化脂质体系(NLC)是由生物相容性脂质(纯甘油三酯、甘油酯的复合混合物、蜡)组成的并且用无毒的表面活性剂诸如卵磷脂和泊洛沙姆稳定的胶体系统。它们的尺寸在100nm和500nm之间。在室温下，颗粒处于固态。已经表明，由于与常规药物形式相比增加的眼前(pre-ocular)保留时间，脂质纳米颗粒提高了几种药物在眼中的生物利用度，从而避免了重复和频繁的滴注(Int.J.Pharm.,238241-245(2002))。菊粉是可从多种植物和水果中提取的天然多糖。它是由通过β-(2-1)葡萄糖-呋喃糖苷键键合的D-果糖单元的直链组成的碳水化合物，其偶尔在其还原性末端结合葡萄糖分子。由于菊粉具有许多有利性质的事实(毒性缺乏、生物相容性、在水中的溶解性和对肠道细菌菌群的益生作用)，菊粉在无数应用中被使用(KolidaS,GibsonGR.JNutr2007；137:2503S-2506S；Gocheva等人,ColloidsandSurfacesA:Physicochem.Eng.Aspects2011；391:101-104)，并且其中许多在生物医学领域。近期，为了得到新的药物递送系统(DDS)诸如水凝胶、纳米颗粒、大分子生物缀合物和聚合物胶束，无数研究者把他们的注意力投向菊粉的化学改性。菊粉在侧链中被伯胺化学改性，其已经用于获得与亲水链诸如聚乙二醇(PEG)和与疏水性分子诸如神经酰胺的缀合。杯芳烃(calixarene)是甚至以低成本易于合成的环状多酚，其特征在于显著的合成多功能性、在不同水平上对其官能化的倾向以及最后，具有低程度的细胞毒性和免疫原性。近年来，杯[4]芳烃(calix[4]arene)已被作为用于生物医学应用的新的分子平台被认真地研究，其生物医学应用由其衍生物在体外和在体内所示出的低细胞毒性(Int.J.Pharm.2004,273,57)和免疫原性(BioconjugateChem.1999,10,613)支持。杯芳烃骨架的合适官能化提供了具有抗炎、抗肿瘤、抗微生物和疫苗模拟活性的衍生物(Curr.DrugDiscov.Technol.2009,6,306；Chem.Soc.Rev.2013,42,366,US2010/0056482；WO2005123660A2)。已经提出了将水溶性杯芳烃(对于将药物复合在其疏水性腔内的能力，其与环糊精类似)作为用于制药工业的赋形剂，而能够在水性介质中组装成纳米结构化体系的两亲性杯芳烃是有前景的药物递送系统(J.Sci.Ind.Res.2012,71,21；Chem.Soc.Rev.2013,42,366,EP1293248A1；US2010/0185022A19)。它们中的一些已经被恰当地工程化以根据外部刺激释放药物，该外部刺激诸如氧化还原电势、温度(ACSNANO,2011,5,2880)、pH(Phys.Rev.E,2007,73,051904)、酶活性(RS本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.水飞蓟宾、索拉非尼、姜黄素或拉坦前列素在制备用于眼部疾病的局部治疗的制剂中的用途，其中水飞蓟宾、索拉非尼、姜黄素或拉坦前列素被掺入到纳米结构化脂质载体(NLC)类型的脂质纳米颗粒体系中。/n

【技术特征摘要】
20141009 IT FI2014A0002301.水飞蓟宾、索拉非尼、姜黄素或拉坦前列素在制备用于眼部疾病的局部治疗的制剂中的用途，其中水飞蓟宾、索拉非尼、姜黄素或拉坦前列素被掺入到纳米结构化脂质载体(NLC)类型的脂质纳米颗粒体系中。


2.根据权利要求1所述的用途，其中所述眼部疾病是神经变性眼部疾病。


3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述脂质纳米颗粒体系由选自以下的脂质组成：甘油三酯、甘油二酯、甘油单酯、脂族醇、脂肪酸(C10-C22)；脂肪醇的脂肪酸酯；聚乙二醇化山萮酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物；聚乙二醇化辛酸和聚乙二醇化己酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯。


4.根据权利要求1或2所述的用途，其中水飞蓟宾、索拉非尼、姜黄素或拉坦前列素在粘膜粘附剂的存在下被掺入到NLC类型的脂质纳米颗粒体系中，并且所述粘膜粘附剂选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：安娜·丽塔·布兰科，玛丽亚·路易莎·邦迪，根纳拉·卡瓦拉罗，格拉齐亚·玛丽亚·莱蒂齐亚·孔索利，埃马努埃拉·法比奥拉·克拉帕罗，加埃塔诺·贾莫纳，马里亚诺·利恰尔迪，乔凡娜·皮塔雷西，朱塞佩·格兰纳达，帕特里齐亚·萨拉迪诺，克莱拉·拉马卡，艾琳·戴达，塞尔瓦托·帕帕塞尔吉，帕特里齐亚·瓜奈里，塞尔瓦托·库佐克雷亚，埃马努埃拉·埃斯波西托，桑塔·维奥拉，
申请(专利权)人：西西里微纳米系统技术区有限责任合作公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT